[发明专利]一种DL-麝香酮的连续制备方法

说明书

本发明公开了一种DL‑麝香酮的连续制备方法。这种制备方法包括以下步骤：1)将2,15‑十六烷二酮溶于非质子溶剂中，然后在固定床环合反应器中连续反应，在环合催化剂的作用下环合生成3‑甲基环十五烯酮类似物；2)将3‑甲基环十五烯酮类似物脱溶后，再溶于质子溶剂中，然后在加氢催化剂的作用下，与氢气在固定床加氢反应器中连续反应，得到麝香酮；3)将步骤2)所得的产物脱溶后进行连续色谱分离，含DL‑麝香酮的产品液经过脱溶得到DL‑麝香酮产品。本发明制备DL‑麝香酮的方法工艺稳定性高，产品收率高，可实现DL‑麝香酮的连续生产，大大降低其生产成本并提高装置有效产能。

技术领域

本发明涉及一种DL-麝香酮的连续制备方法。

背景技术

DL-麝香酮(化学名3-甲基环十五酮，CAS号541-91-3)是天然麝香的主要有效成分，在天然麝香中含量约0.1-2％。天然麝香是一种珍贵的天然香料，可以从雄性麝香鹿、麝香猫等动物和黄葵等植物的花粉和根中获得，天然来源稀少。麝香的药用价值更大，其药理、药效作用在中国最早的医药典籍申农本草经》、《尔雅》、《东医宝鉴》中就已经被列为上品，我国药典约20％中成药都配有麝香。

天然麝香资源极其有限，价格昂贵(超过40万元/公斤)，但需求旺盛，因而人工合成麝香酮具有重要的社会意义和经济价值。现有合成麝香酮的技术路线步骤繁多成本较高，催化剂消耗高难以回收，合成过程中三废排放多难以处理，装置反应效率低产能低，大部分依靠进口，因而开发高效清洁的人工合成麝香酮技术迫在眉睫。

经由2,15-十六烷二酮为中间体，经过环合、加氢反应制得麝香酮是研究最早的合成麝香酮的工艺路线，与其他工艺路线相比，该法可以直接引入3位甲基，经过加氢后即可获得DL-麝香酮或手性麝香酮，路线相对较短；且十六烷二酮可以方便地以丁二烯、癸二醇、石油脂肪烃等为起始原料经多种方法合成得到，来源广泛。

Stoll于1947年最先用2,15-十六烷二酮为原料，以有机镁为关环剂合成麝香酮，但收率极低。1978年，Tsuji等筛选了大量的闭合剂后，认为苯氧基二异丁基铝、苯氧基二乙基铝等与吡啶用于闭环时有较好的选择性，可得去氢麝香酮65％，但所用试剂难于制取。1988年，王永监等用廉价易得的异丁基溴化镁，三氯化铝作闭合剂，以2,15-十六烷二酮计，麝香酮产率达42％，避免了有机铝难以制取的缺陷，但收率较低。1984年山机守等用乙基碘化锌为闭合剂，DL-麝香酮的产率达80％，是目前报导麝香酮闭环的最高产率，但该法高度稀释时大量使用的溶剂难以回收，而且还大量使用了毒性大，价格较高，保存条件苛刻的碘乙烷。1992年，焦克芳等用有机锌作麝香酮的关环闭合剂，反应产率超过65％，但溶剂使用量仍然很大。Huellmann以TiO₂与2％Na₂O为闭合剂于350℃左右气相闭环，以十氢化萘和甲苯做溶剂，反应转化率为51.3％，该法虽然实现了气相反应，但仍然需要多种高沸点溶剂，且反应产率很低。2002年Yamamoto等将二异丁基氢化铝和吡啶用于闭环剂可得去氢麝香酮，该方法原料易得，操作简单，虽然还是需要使用大量溶剂，但溶剂易于回收，是目前较好的闭环方法之一。

综上所述，现有的由十六烷二酮合成DL-麝香酮的工艺路线目前仍存在收率较低、溶剂使用量过大、反应器产能过低等缺点，难以实现大规模低成本生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种DL-麝香酮的连续制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种DL-麝香酮的连续制备方法，包括以下步骤：

1)将2,15-十六烷二酮Ⅲ溶于非质子溶剂中，然后在固定床环合反应器中连续反应，在环合催化剂的作用下环合生成3-甲基环十五烯酮类似物Ⅱ；

2)将3-甲基环十五烯酮类似物Ⅱ脱溶后，再溶于质子溶剂中，然后在加氢催化剂的作用下，与氢气在固定床加氢反应器中连续反应，得到式Ι所示的麝香酮；