[发明专利]一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂及其用途

说明书

本发明提供了一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂，其结构式如下所示：本发明还提供了上述的一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂在制备治疗脑胶质瘤中的用途。本发明的天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂，该抑制剂可显著抑制天冬酰胺内肽酶的活性，并且随着抑制剂浓度的增加，天冬酰胺内肽酶的活性逐渐降低。同时在颅内胶质瘤原位小鼠模型中，天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂可显著抑制肿瘤体积，明显提高小鼠的存活率及存活时间。因此，天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂能够通过有效的抑制天冬酰胺内肽酶活性达到治疗肿瘤患者的目的。

技术领域：

本发明属于生物工程领域，涉及一种小分子抑制剂，具体来说是一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂及其用途。

背景技术：

脑胶质瘤是起源于胶质细胞的肿瘤，是中枢神经系统最常见的肿瘤，约占成人颅内肿瘤的40％-50％。其中恶性度最高的为胶质母细胞瘤(Glioblastoma，GBM)，在所有类型的胶质瘤中占60％以上。恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因，是35-54岁患者的第3位死亡原因。尽管GBM的手术率达71.6％，手术后规范化放化疗率为51.4％，但GBM细胞呈浸润性生长，和正常脑组织没有明显界线，使手术难以完全切除肿瘤，加上肿瘤细胞对放、化疗不敏感，GBM患者的五年生存率仅3％左右，中位生存期仅为14.6个月左右，预后极差。目前恶性脑肿瘤的诊断和治疗方法仍相对缺乏。

目前临床上胶质瘤患者的治疗缺乏积极有效的治疗药物。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂及其用途，所述的这种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂及其用途要解决现有技术中对于脑胶质瘤疾病的治疗效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂，其结构式如下所示：

本发明还提供了上述的一种天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂在制备治疗脑胶质瘤中的用途。

发明人通过研究设计出天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂，该抑制剂可显著抑制天冬酰胺内肽酶的活性，并且随着抑制剂浓度的增加，天冬酰胺内肽酶的活性逐渐降低。同时在颅内胶质瘤原位小鼠模型中，天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂可显著抑制肿瘤体积，明显提高小鼠的存活率及存活时间。因此，天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂能够通过有效的抑制天冬酰胺内肽酶活性达到治疗肿瘤患者的目的。

本发明所提供的天冬酰胺内肽酶小分子抑制剂对降低脑胶质瘤中天冬酰胺内肽酶的活性具有显著作用，对延长胶质瘤患者的生存期具有重要意义。

本发明研究和已有药物相比，其疗效是显著和积极的。本发明所提供的小分子抑制剂可用于临床及科研中，可对胶质母细胞瘤患者的发展进行有效的控制干预，对改善胶质瘤患者的预后具有重要意义。本发明将在医学治疗领域发挥重要作用，将在肿瘤治疗领域发挥重要作用。

附图说明：

图1为本发明的天冬酰胺内肽酶(AEP)抑制剂(小分子化合物)对天冬酰胺内肽酶活性的影响。

图2为本发明的天冬酰胺内肽酶(AEP)抑制剂(小分子化合物)对荷瘤小鼠的疗效。

具体实施方式：

实施例1建立颅内胶质瘤原位动物模型

采用6周领的雄性裸鼠(8只/组)，以立体定向仪注射GBM细胞-U87-MG制作裸鼠原位脑胶质瘤模型。参照裸小鼠脑解剖图谱，以前囟中点向右旁开1.8mm，往前0.5mm为目标注射位点。用5号针针头在颅骨上成形约1mm直径窗口，通过微注泵吸取5μl，约5X10⁵细胞数。进针3mm，缓慢注入，注入后缓慢拔针。当任何一组小鼠出现消瘦、少动或行为异常时行小鼠头颅MRI成像，小鼠成像后，将其放入动物房继续饲养，当出现禁食时，将其进行过量麻药注射，并对其血管系统用预冷的生理盐水盥洗，用手术器械掀开颅骨，取下脑组织。