[发明专利]一类含杂环的吲哚胺2，3-双加氧酶调节化合物及其在药学中的用途

说明书

在本发明涉及的化合物为一种或多种吲哚胺2，3‑双加氧酶的抑制剂。此外，本发明阐述了包含该化合物的药物组分及制剂，及这类吲哚胺2，3‑双加氧酶抑制剂的用途，可单一用药或与其它药物联合用药，用来治疗与吲哚胺2，3‑双加氧酶相关的症状。

技术领域

本发明涉及化合物，制备化合物的方法，化合物的药物组合物和药剂，及将该化合物用于治疗、预防、诊断一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶相关的疾病、失调或症状。

背景技术

肿瘤是人类第一大致死、致残恶性疾病。目前在肿瘤领域、肿瘤相关领域和功能化失调领域治疗的发展趋势，在于将肿瘤免疫治疗和传统的化疗和及放疗相互结合。与传统的化疗比较，肿瘤免疫疗法通过激活人体自身的免疫系统而识别和清除作为外来入侵者的肿瘤细胞，因而肿瘤免疫策略具有临床效果好、毒副作用小的显著特点。目前一般认为，肿瘤免疫疗法是治愈肿瘤的终极策略。

吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO，也称为IDO1)是一个靶向IFN-γ的基因，它在人体的免疫调控中承担了重要功能：代谢色氨酸生成犬尿氨酸(此途径即为色氨酸的犬尿氨酸代谢途径)。免疫系统中色氨酸的浓度和T细胞正性相关。在肿瘤免疫微环境中，活化或过表达的IDO导致色氨酸耗竭，而后导致T细胞死亡、免疫系统失活，并最终导致发生肿瘤免疫耐受和免疫逃逸。现有研究表明，由IDO所导致的免疫平衡失调深入的参与了肿瘤的生成和进展。因而IDO受体已成为肿瘤等免疫治疗的重要靶点。

IDO除了和肿瘤相关外，也和病毒感染、抑郁、器官移植排斥或自身免疫性疾病相关。因而，靶向IDO的药物对于治疗上述疾病也具有巨大价值。

IDO抑制剂类抗肿瘤药物的研究目前在全球范围内已取得重要进展，如INCB024360和NLG919均已进入临床。但INCB024360由于存在毒副作用问题，致使现有临床研究剂量(50mg bid,或100mg bid)是最佳剂量(300mg bid,600mg bid) 的30％左右，临床活性受到很大限制；同时INCB024360的毒性基团又是药效团， INCB024360及其衍生物存在毒性较大的问题。NLG919的安全性较好，但NLG919 的生物活性较差。因而基于NLG919，开展具有高生物活性、高安全性的新型化合物研究，这对于发现临床治疗活性更好如可能治愈肿瘤而非仅仅抑制肿瘤的新型IDO 类肿瘤免疫治疗药物，具有非常重要的现实意义。

在NLG919的化合物核心专利US2014066625A1中，同时也报道了两个具有杂芳基-环杂烷基结构的NLG919结构衍生物[Compound X和Y(自命名), US2014066625A1，P53和P9]。但此两衍生物对IDO的实测酶水平活性显著弱于 NLG919。在药学研究中，环杂烷基与环烷基/环烯基/芳(杂)基的结构间细微差异有时可能会带来化合物活性的较大变化。

因此，本领域迫切需要提供可能存在的高活性IDO抑制剂。

发明内容

本发明旨在提供一类具有杂环结构片段的化合物、药物组合物，药剂和方法，可用于(a)诊断、预防、治疗与一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶相关的疾病、失调或症状；(b)减轻与吲哚胺2，3-双加氧酶相关的副作用或症状；(c)控制与一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶相关的疾病、失调或症状。这些疾病、失调或症状可能是由一个或多个遗传性的、医疗性的、免疫性的、感染性的、代谢性的、肿瘤性的、毒性的、手术性的和/或创伤性的病因学引起的。在一方面，在此阐述的方法、化合物、药物组合物和药剂由抑制一种或多种吲哚胺2，3-双加氧酶活性的抑制剂构成。

一种式(I)所示的杂环化合物或其药学上可接受的盐，水合物、溶剂化物、同位素化合物或前药：

其中：