[发明专利]一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法

说明书

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法。具体方法是：将聚乙二醇与顺乌头酸酐修饰的多柔比星反应生成两亲性的嵌段共聚物，形成以抗癌药物多柔比星为疏水性链段，以聚乙二醇为亲水性链段的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡。这种纳米胶束或囊泡以抗癌药物为疏水链段，因而具有较高的载药量，同时，顺式乌头酸酐对酸敏感，故制得的纳米胶束或囊泡具有pH响应性，适用于肿瘤治疗领域，可提高化疗效率，减少抗癌药物对正常组织的毒副作用。

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量的纳米胶束或囊泡的制备方法。

背景技术

聚乙二醇(PEG)是一种生物相容性好的聚合物，具有良好的水溶性、无毒无刺激、免疫原性低等特点，可通过肾脏排出体外，不会累积在体外，故广泛应用于生物医学领域。

由于聚乙二醇具有良好的血液相容性，故常用于药物释放载体、生物材料表面改性、组织工程材料等方面。聚乙二醇作为原材料制备的两亲性嵌段共聚物作为药物载体时，本身无药理作用，药物可通过自组装包裹进聚合物中或以共价键连接形成药物复合物。这种嵌段共聚物在药物控释载体中起着至关重要的作用,药物释放后,高分子载体不会在体内长时间积累,而是排出或水解后被吸收。

目前，聚乙二醇基的两亲性共聚物可以通过多种方式自组装成高效的药物载体，而装载在内的分子，涵盖了质粒-DNA、羧基荧光素、疏水性的抗肿瘤药物、亲水性的药物或蛋白质、以及用于诊断/治疗的无机纳米粒子等。

传统的抗肿瘤药物多数为非选择性药物，不具有靶向效应，故大多情况下对正常细胞存在较大的杀伤力。为提高药物疗效，减少毒副作用，现常将化疗药物置于聚合物胶束、囊泡、脂质体等自组装体中，以期望起到对药物缓释、控制作用，以及对病变部位靶向给药、提高载药量等作用。同时，为提高药物控制缓释作用，对环境响应性的纳米囊泡、胶束等的研究越来越广泛，如糖响应性、pH响应性、温度响应性等。

目前，研究者们为进一步提高纳米粒子载药量，降低药物对正常细胞的毒副作用，常使用生物相容性好、无毒害的聚合物修饰抗肿瘤药物，期望进一步提高肿瘤的化学治疗水平。Marina Shamis等将抗肿瘤药物阿霉素和喜树碱分别连接到亲水基团上，并在另一端接入活性酶38C2，以提高载药量和生物活性(J. Am. Chem. Soc. 2004,126, 6)；申有青等将药物喜树碱与低聚合度的聚乙二醇反应生成两亲性嵌段共聚物，然后通过自组装形成囊泡并包裹药物阿霉素(J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 4259-4265)；Min Hee Lee等将1,8-萘二甲酰亚胺作为荧光检测部位，并在其一端通过二硫键连接喜树碱，另一端连接RGD环肽作为靶向单位，成功实现了肿瘤治疗的靶向识别、检测，以及肿瘤治疗于一体(J. Am.Chem. Soc. 2012, 134, 12668−12674)。

本发明中，我们用生物相容性良好的聚乙二醇作为亲水段，药物多柔比星作为疏水段制备两亲性的嵌段共聚物，并引入对pH较敏感的顺式乌头酸酐，通过自组装获得纳米胶束和囊泡，从而提高传统纳米粒子的载药量，并提高对药物释放的控制能力，减少对人体正常组织的毒害作用。

发明内容

本发明的目的在于提供一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法。

本发明的目的是在将聚乙二醇与抗癌药物多柔比星反应形成两亲性的嵌段共聚物，然后自组装形成纳米胶束和囊泡，突破原有的纳米粒子载药量低的缺陷。本发明采用了聚乙二醇为亲水链，抗癌药物多柔比星为疏水链，制备了一系列具有pH响应性的高载药量纳米胶束和囊泡。

本发明提出的一种聚乙二醇修饰的具有pH响应性的高载药量纳米胶束或囊泡的制备方法，具体步骤如下：