[发明专利]含氮五元杂环并喹啉类化合物及其盐、制法、药物组合物和用途

说明书

本发明涉及含氮五元杂环并喹啉类化合物及其盐、制法、药物组合物和用途。所述含氮五元杂环并喹啉类化合物的结构式如I所示：该含氮五元杂环并喹啉类化合物的制备方法是：以4‑羟基喹啉化合物为起始原料，依次进行硝化、卤化、胺化、还原、环化反应制得终产物。所述含氮五元杂环并喹啉类化合物及其药学上可接受的盐具有毛囊增殖作用，可用于制备治疗普通脱发、放化疗脱发、毛囊损伤的药物。

本申请要求申请日为2017年11月24日的中国专利申请CN201711190023.3的优先权。上述中国专利申请以全文的形式引入本申请中。

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及含氮五元杂环并喹啉类化合物及其盐、制法、药物组合物和用途。

背景技术

脱发是一种常见的皮肤病，Mayo Clin Proc(IF＝5.71)报道，斑秃几乎与银屑病(俗称牛皮癣)一样普遍。脱发也是肿瘤病人化疗后的常见副作用，化疗脱发和斑秃一样也是毛囊受影响的脱发疾病，一般用药1-2周后即可发生脱发，其发生率仅次于恶心、呕吐，化疗引起的脱发(Chemotherapy-induced alopecia:CIA)可导致抗癌治疗最严重的心理不良反应。在美国，大约有85％的化疗患者会经历不同程度的脱发。47-85％的女性癌症患者认为CIA是化疗带来的最严重的外界伤害，甚至有8％的患者因此拒绝化疗。化疗结束用药后，1-2月头发可再生；一部分患者脱发无法完全恢复；在大部分患者中，再生头发的色泽、结构、质地以及生长速度都有所变化，头发的密度也较化疗前稀疏。

化疗脱发的可恢复性取决于毛囊干细胞受破坏的程度。化疗导致的脱发主要是因为化疗药物显著地影响了处于生长期的高分化的毛囊角质母细胞。此类细胞位于毛发下端的毛球部位，如果受到了破坏可由皮脂腺下端的毛囊干细胞进行补充。此种情况产生的结果仅是头发的暂时脱落。在另外一些化疗情况下，如果毛囊干细胞完全受到了破坏，那么导致的脱发将会是不可逆的。

目前应用于临床的药物和方法还实现不了有效治疗脱发的目的，且存在不同程度副作用，如雄激素受体竞争抑制剂对男性患者的副作用为女性化、性欲减退等等。到目前为止，除局部低温(戴冰帽)在临床上已证实具有一定的预防CIA外，其他各种方法均未在临床上证实有确切的疗效。

因此，提高药物对毛囊增殖的选择性和有效性是治疗脱发研究的重点和难点，迫切需要开发针对毛囊干细胞的化合物，减少对其他靶点导致的毒副作用，为治疗与之相关的疾病，如各类原因导致的脱发、肿瘤化疗、毛囊损伤等提供新的选择。

TLR7(Toll样受体7)在毛囊中分布较多，具有这种特殊的分布优势，与毛囊干细胞存在共表达；TLR7在小鼠表皮滤泡间上皮(IFE)角化细胞中与干细胞和祖细胞共表达；TLR7受体激动后可促进毛囊增殖。现有报道的小分子TLR7激动剂有Imiquimod、Gardiquimod、Resiquimod，但是这些激动剂尚未有关于治疗抗肿瘤药物导致脱发的研究。本申请发明人对现有多种小分子TLR7激动剂的结构进行了研究，根据药物设计原理进行了小分子化合物结构设计，并对合成的小分子化合物的毛囊增殖活性进行了筛选。

发明内容

本发明提供了通式I所示的含氮五元杂环并喹啉类化合物及其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或非取代的C_1-10烷基、取代或非取代的C_2-10烯基、取代或非取代的C_2-10炔基、取代或非取代的C_1-10烷氧基、取代或非取代的C_1-10烷硫基、取代或非取代的C_3-10环烷基、取代或非取代的芳基、取代或非取代的含N和/或O的3-8元杂芳基；