[发明专利]一种鲁格列净精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种鲁格列净精制方法，属于原料药制备技术领域。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟统计，2014年全球糖尿病患者达3.87亿人，预计2035年将达到5.92亿人。II型糖尿病为糖尿病的最常见形式，约占糖尿病患者的90%。

糖尿病会导致人体的各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。一旦成为糖尿病患者，需要终生服药。糖尿病不仅影响患者的生活质量，还有可能导致寿命的缩短。

鲁格列净 ，英文名称Luseogliflozin，是SGLT2抑制剂中一种。具有治疗2型糖尿病的作用。我们知道，提高原料药的纯度，可以减少不良反应或副作用的发生，由于鲁格列净的制备工艺复杂，苛刻，现有技术没有公开鲁格列净的精制方法。

鲁格列净属于难溶性药物，为了提高其溶出度，技术人员往往会采取粉碎至一定粒度的方法控制粒度，以提高溶出度，但过小的颗粒度会有很强的静电吸附能力，在制剂工作中，一是会在容器、设备上有吸附，造成物料损失和污染，二是造成含量均匀度不符合要求。

发明内容

本发明的目的是提供一种鲁格列净精制方法，为制剂提供优质原料药。

技术方案：

本发明的技术方案是：

一种鲁格列净精制方法，包括以下步骤：

第一步将鲁格列净粗品溶解于异丙醇-正己烷混合溶剂中；

本步骤优选的技术方案，所制备溶液的浓度为13.6-20%（质量体积百分比）。

所述混合溶剂中，异丙醇-正己烷的体积比为5:（1-2.6）。

第二步室温下，向第一步滤液中加入第一步鲁格列净粗品量8-10%（重量百分比）的活性炭，搅拌1-2小时，过滤；

第三步搅拌下，将第二步滤液降温至0-8℃，向其中缓慢滴加50%异丙醇水溶液，滴加50%异丙醇的体积为第一步体积的5-10%；有白色固体析出，继续搅拌4-6小时；

本步骤优选的技术方案，滴加50%异丙醇溶液的速度为0.70-1.5ml/分钟。

本步骤优选的技术方案，搅拌速度为140-160转/分钟

第四步过滤，滤饼用50%异丙醇溶液洗涤；

本步骤优选的技术方案，滤饼50%异丙醇溶液洗涤3次，每次用量为第一步溶剂量的8-10%。

第五步滤饼摊开，40℃真空干燥。

有益成果：本发明提供了一种精制鲁格列净的方法，本方法制备的鲁格列净纯度在99.96%以上，粒度可以达到D90为50微米左右，为制剂提供了可以直接使用，且不需要粉碎的原料药。本发明直接结晶的D90为50微米鲁格列净基本上没有静电吸附现象。

制剂的制备提供了好的原料药。

实施例本发明实施例用鲁格列净粗品按现有技术制备，高效液相色谱检测其纯度为96.04%。

实施例1、13.6g鲁格列净粗品溶解于100ml异丙醇-正己烷混合溶剂中；混合溶剂中异丙醇-正己烷的体积比为5:1 ；

第二步室温下，向第一步滤液中加入1.1g活性炭，搅拌1小时，过滤；

第三步搅拌下，将第二步滤液降温至0℃并维持不变，向其中缓慢滴加5ml 50%异丙醇水溶液，滴加50%异丙醇溶液的速度为0.70ml/分钟；有白色固体析出，继续搅拌4-6小时，搅拌速度为140转/分钟；

第四步过滤，滤饼用50%异丙醇溶液洗涤3次，每次用量为8ml；

第五步滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明产品，高效液相色谱检测纯度为99.97%，收率为93.52%。

实施例2、

第一步 20g鲁格列净粗品溶解于100ml异丙醇-正己烷混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇-正己烷的体积比为5:2.6；

第二步室温下，向第一步滤液中加入2g活性炭，搅拌2小时，过滤；

第三步搅拌下，将第二步滤液降温至8℃并维持不变，向其中缓慢滴加10ml 50%异丙醇溶液，滴加速度为1.5ml/分钟；有白色固体析出，继续搅拌6小时，搅拌速度为160转/分钟；

第四步过滤，滤饼用50%异丙醇溶液洗涤3次，每次用量10ml；

第五步滤饼摊开，40℃真空干燥。得本发明产品，高效液相色谱检测纯度为99.99%，收率为93.66%。

实施例3、

第一步 17g鲁格列净粗品溶解于100ml异丙醇-正己烷混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇-正己烷的体积比为5:2；