[发明专利]一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法。该药物制剂先将活性成分替比培南酯制成固体分散体，然后将固体分散体粉碎过筛处理后，与适宜的稀释剂、粘合剂、甜味剂、润滑剂、色素及香精按常规制粒工艺制备替比培南酯口服制剂。该发明制备的替比培南酯口服制剂有效掩盖了药物自身强烈的苦涩味，极大提高了儿童患者服用顺应性；显著提高了药物溶出速率和溶解度，促进了药物的快速释放；增加了药物稳定性，避免了常规包衣处理存在的物理老化问题；且该工艺操作简单，重现性好，适宜于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含替比培南酯组合物的口服制剂及其制备方法。

技术背景

替比培南酯(Tebipenem pivoxil)，化学名为(1R,5S,6S)-6-[(1R)-羟乙基]-1-甲基-2-[1-(1,3-噻唑啉-2-基)氮杂环丁烷-3-基硫基]碳青霉-2-烯-3-羧酸新戊酰氧基甲酯，为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，适用于对青霉素敏感或耐药肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所致感染，目前主要用于儿童肺炎、耳鼻喉和上呼吸道感染的治疗。急性上呼吸道感染和肺炎作为威胁我国儿童健康的严重疾病，特别是近年来空气环境污染恶化，使得儿童急性上呼吸道感染和肺炎发病率居高不下，因此，替比培南酯作为儿童专用抗肺炎、中耳炎、副鼻腔炎药物，具有良好的市场前景。

替比培南酯在水中极微溶解，且在高温、高湿及光照条件的一定时间内不利于其结构稳定，且考虑到儿童吞咽困难的生理特征，宜优选开发为颗粒剂。替比培南酯颗粒剂最早为日本明治制果株式会社研制开发，并于2009年4月在日本厚生省获批，同年8月在日本首次上市，商品名为规格为每袋0.5g，为速释制剂，单次口服血药浓度达峰时间约为0.7h，半衰期约为1h。

由于替比培南酯具有较强苦涩味道，作为针对儿童患者的口服抗生素而言，替比培南酯口服制剂的开发不仅需考虑药物溶出度与稳定性符合要求，还应采用适宜矫味掩味技术来遮掩药物的不良口感，改善儿童患者服药顺应性。

中国专利CN 103054815 B公开了一种替比培南酯口服固体制剂及其制备方法，该制剂由含药颗粒、隔离包衣层、掩味包衣层和着色矫味包衣层所组成，其中隔离层主要由乙基纤维素等组成，掩味包衣层主要由尤特奇E100等组成；

中国专利201610339658.4公开了一种替比培南酯制剂及其制备方法，该制剂也由含颗粒、第一包衣层和第二包衣层组成，其中第一包衣层主要由乙基纤维素混悬液等组成，第二包衣层主要由丙烯酸树脂等组成；

中国专利201610534878.2公开了一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法，该颗粒剂为采用流化床制粒后分别用包衣剂I和包衣剂Ⅱ包衣后制得，其中包衣剂I由乙基纤维素混悬液等组成，包衣剂Ⅱ由胃溶型丙烯酸树脂等组成；

中国专利201310233950.4公开了一种替比培南酯颗粒剂及其制备方法，其颗粒剂是将替比培南酯、微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠，混合均匀后加水制软材，置挤出滚圆机中制备丸芯，并用流化床干燥、包衣，其中包衣层含聚丙烯酸树脂层和粉衣层；

中国专利201510727927.X公开了一种替比培南酯颗粒剂组合物及制备方法，该组合物由替比培南酯和药用辅料组成，其中药物辅料包括填充剂、粘合剂、以及包衣液(含隔离层、掩味层和着色矫味层)组成；

中国专利201210374642.9公开了一种含替比培南酯的颗粒及其制备方法，该颗粒以羟丙基纤维素为粘合剂，以填充剂和替比培南酯制粒，然后用乙基纤维素、胃溶型丙烯酸树脂和羟丙甲纤维素为包衣材料分别包衣制得。