[发明专利]黄嘌呤类LSD1抑制剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及含有黄嘌呤结构化合物的设计、合成的技术领域，并将其应用于以组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(以下称LSD1)的抗肿瘤药物的开发中。

背景技术

LSD1作为一种高度保守的FAD依赖性氨基氧化酶，具有广泛的生物学功能，如参与p53的去甲基化，作为DNA的甲基化转移酶及作为E2F的转录因子等，参与多种疾病的发生发展，在维持正常的生理机能方面亦发挥着重要作用。LSD1在多种肿瘤(如前列腺癌，乳腺癌和胃癌等)中高表达，通过小分子化合物或RNA干扰技术抑制LSD1活性或降低LSD1的表达可有效地抑制肿瘤细胞的增殖，侵袭与转移，证实其是可用于肿瘤治疗的表观遗传调控蛋白。

目前已有多个LSD1抑制剂(如ORY-1001，GSK2879552等)进入临床实验，用于小细胞肺癌和白血病的治疗。处于临床研究阶段的LSD1抑制剂均为苯环丙胺类不可逆抑制剂，虽然已有一些具有高活性高选择性的可逆LSD1抑制剂报道，但均尚未进入临床研发阶段，设计可用于肿瘤治疗的新型非共价结合LSD1抑制剂仍然是一个比较有挑战性的工作，具有较高的实际应用价值。

黄嘌呤(xanthine)是一种广泛分布于人体及其他生物体器官及体液内的一种嘌呤碱，常用作温和的兴奋剂和支气管扩张剂。对其进行结构修饰，研究其LSD1抑制活性目前未见相关文献报道。

发明内容

本发明目的之一在于提供一种具有黄嘌呤结构的新型LSD1抑制剂及其制备方法；其次在于提供其在以LSD1为作用靶点的抗肿瘤药开发中的应用。

为实现本发明的目的，本发明所述及的黄嘌呤结构LSD1抑制剂的结构通式为：

其中R₁选自：

其中R₂选自：甲基或如下取代基：

其中R₃选自：

优选以下化合物：

通式I化合物的合成制备方法包括以下步骤：

(1)I-d的制备方法：

有机溶剂中，碱性条件下，在化合物I-a中逐滴加入液溴，反应完全后抽滤，干燥后即得到I-b，I-b在过量的丙胺条件下发生胺的取代反应得到I-c，I-c与乙基原磺酸钾发生成环的反应，反应完全后，冷却调节pH后固体析出，抽滤、干燥后即得到I-d。

本合成使用的碱为以下中一种：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺、氢氧化钠、氢氧化钾，所使用的有机溶剂为以下中的一种：二氯甲烷、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇、乙醚。

(2)I-(1～20)的制备方法：

有机溶剂中，I-d在碱性条件下与相应的卤代烃发生亲核取代反应，反应完全后经萃取、水洗、干燥，过层析柱即得到I-(1～20)。

本反应过层析柱使用石油醚和乙酸乙酯的洗脱体系，所述的碱可以为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺，所述有机溶剂可以为乙醇、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺,反应优选温度为50～80℃。

通式II化合物的合成制备方法包括以下步骤：

(1)II-d的制备方法

有机溶剂中，Boc-哌嗪在碱性条件下，以4-二甲氨基吡啶为催化剂，与氯乙酰氯发生取代反应，反应完全后，经洗涤、干燥后得到II-b；碱性条件下，可可碱与II-b发生取代反应，反应完全后萃取、洗涤、干燥，过层析柱后得到化合物II-c，II-c在过量的三氟乙酸中发生水解反应,反应完成后于真空泵下蒸干，加入乙醚，搅拌过夜，后抽滤、干燥后产物呈白色粉末状，即得到II-d的盐。所述中使用的碱可以为三乙胺、碳酸钾、氢化钠、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾，所使用的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯。

(2)II-(1～9)的制备方法

有机溶剂中，II-d和对应的卤代烃在碱性条件下发生取代反应，反应完成后蒸干，加入有机溶剂，水洗，饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸镁蒸干后过层析柱即得到II-(1-9)。本反应所述的碱可以为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺，有机溶剂为乙腈、乙醇、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺，过柱使用的洗脱剂可以为二氯甲烷与甲醇、石油醚与乙酸乙酯。

(3)II-(10～17)的制备方法