[发明专利]一种利伐沙班类似物及其治疗血栓的用途

说明书

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班类似物及其治疗血栓的用途。本发明所述利伐沙班类似物，是阿司匹林与酰氯化试剂作用生成2‑乙酰氧基苯甲酰氯后再与4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨甲基)‑2‑羰基‑3‑唑烷基]苯基]‑3‑吗啡啉酮在一定条件下缩合生成的。本发明还公开了利伐沙班类似物的药用盐，包含化合物或其盐的药物组合物，及作为FXa因子的抑制剂的用途，进一步的制备抗凝药物中的医药用途。特别是涉及其作为制备预防或治疗血栓形成或栓塞药物中的用途。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种利伐沙班类似物，化合物的药用盐，包含化合物或其盐的药物组合物，作为FXa因子的抑制剂的用途，进一步的制备抗凝药物中的医药用途。特别是涉及其作为制备预防或治疗血栓形成或栓塞药物中的用途。

背景技术

血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病，根据血栓形成部位、条件与性质，主要分为动脉血栓与静脉血栓。动脉血栓形成是从动脉血管壁动脉粥样硬化病变与血小板激活开始，其导致的严重临床反应主要为急性心肌梗死、脑卒中；静脉血栓由静脉血管中多种原因诱发形成，可导致静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)，其主要临床表现为深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺栓塞(pulmonary embolism，PE)。 VTE是继急性冠脉综合征与脑卒中之后的第三大心血管疾病。在医院所有死亡病例中， VTE约占10％，欧盟6国每年VTE发生总数100万，死亡病例数超过艾滋病、乳腺癌、前列腺癌及交通事故造成死亡的总和。美国死亡病例则超过29.6万/年，而致死性PE在死亡前确诊不到50％。国际上相关指南已将预防VTE列为降低住院患者死亡率最重要的策略之一。

大规模临床试验证据显示，抗凝治疗可阻止血栓的蔓延和复发，并进一步降低卒中、 PE等的发生率和死亡率。因此，抗凝治疗已成为目前临床预防和治疗血栓栓塞性疾病的核心和基础，而抗凝药物的研发也始终是新药研发的热点，传统的抗凝血，例如肝素水蛭素、阿加曲班、华法林、氯吡格雷等存在诸多副作用，例如溶血和出血倾向，使用效果并不理想。

FXa因子(factor X activated，factor FXa)是一种丝氨酸蛋白酶，位于血液凝集级联的上游，处在连接内源性和外源性激活途径共同通路的中心位置，FXa因子抑制剂既能阻断内源性凝血亦能抑制外源性凝血的发生。FXa因子是凝血酶生成的限速成分，由于在血液凝集级联反应过程中还存在生物信号的放大，估计一个FXa因子抑制剂分子能抑制138个凝血酶分子的生理效果，FXa因子抑制剂可能比凝血酶抑制剂更为有效。FXa因子只单纯促进凝血，并不阻止血小板聚集，没有凝血酶抑制剂的副作用，因此，FXa因子抑制剂成为近年来抗凝血药物研究的热点之一。

从德国拜耳制药的利伐沙班(拜瑞妥)开始，陆续有阿哌沙班，依度沙班等药物上市，贝曲沙班、Tak-442等进入临床测试，天津药物研究院自主研发了知非沙班片也已在2015 年获得临床批件。传统抗凝药如华法林等逐渐被取代，然而，仍然需要开发更多FXa因子抑制剂。

阿司匹林是一种世纪药物，其具有多种药理活性，其中，低剂量使用时具有抗血小板聚集的作用，从而可以预防血栓生成，现有技术中对于利伐沙班和其他药物的联用进行了多种尝试，然而与阿司匹林的联用并未成功，二者联用并不能显著改善抗凝活性，反而增加出血的风险。

阿司匹林最常见的不良反应就是胃肠道反应，如恶心、上腹部不适、呕吐等。口服阿司匹林可以直接刺激到胃粘膜从而引起上腹不适及恶心呕吐，如长期使用阿司匹林，容易导致胃黏膜的损伤。

发明内容

本发明涉及化学式(I)所示的利伐沙班类似物作为FXa因子的抑制剂，及其在制备抗凝药物中的用途，更具体而言，在制备预防或治疗血栓或栓塞药物中的用途。

本发明的一个目的在于，提供了如下化学式(I)所示结构的化合物、其可药用的盐：