[发明专利]一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法

说明书

一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法，属于药物制剂技术领域，由兰索拉唑、葡甲胺、甘露醇、精氨酸和氢氧化钠制成，其中，兰索拉唑︰（葡甲胺+精氨酸）︰甘露醇质量比为（2‑4）︰（1‑2）︰（5‑6），葡甲胺和精氨酸质量比为（30‑80）︰1。本发明制备的冻干粉成型性好，复溶性能好，不会出现可见异物及不溶性微粒，复溶后溶液稳定性时间长，可达24小时以上。现有技术中，兰索拉唑冻干粉的预冻温度都在‑45℃甚至更低，本发明在‑35℃就可以实现本技术方案的发明目的，生产工艺节约能源，对生产设备的性能要求相对较低。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法。

背景技术

兰索拉唑为质子泵抑制剂(PPIs)，通过作用于胃壁细胞的H⁺-K⁺-ATP酶，使壁细胞的H⁺ 不能转运到胃中去，以致胃液中胃酸量大为减少。兰索拉唑的结构特点是在侧链中导入氟元素的取代苯并咪唑化合物，使其生物利用度较奥美拉唑提高了30%以上，而对幽门螺杆菌的抑菌活性比奥美拉唑提高了4倍。兰索拉唑临床用于各种类型的腐蚀性食道炎治疗，包括反流性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡。兰索拉唑注射剂仅在患者不适用口服给药的情况下使用。

兰索拉唑水溶性比较差，对pH环境比较敏感，冻干剂复溶后容易产生可见异物，不溶性微粒，而这些不溶性微粒进入血液后可引起栓塞、静脉炎、肉芽肿、过敏反应等，临床应用风险较高，对患者用药安全性造成很大的威胁。 因此，目前市售产品都配有专用的过滤器。国内外同类产品在使用说明书中都明确标注：本品静滴使用时配有孔径为1.2μm的过滤器，以便去除输液过程中可能产生的沉淀物。这些沉淀物有可能引起小血管栓塞而产生严重后果。

文献CN101874789A通过加入聚乙二醇解决了溶出度和复溶的问题，但是聚乙二醇容易产生溶血现象，增加了不良反应的风险；文献CN105878193A通过选用羟乙基淀粉为赋形剂，乙酰胺为助溶剂解决了溶液稳定性的稳定，但是羟乙基淀粉具有肾损害等风险。2013年，欧盟、美国、加拿大等国外药品管理部门就含羟乙基淀粉类药品引起肾损伤及死亡率增高风险陆续发布了多项风险控制措施。2014 年 2 月，国家食品药品监督管理总局针对羟乙基淀粉安全性问题再次进行了分析和评估，评估认为含羟乙基淀粉类药品在特定健康条件的患者中存在着死亡率升高、肾损害及过量出血等风险。因此，国家食品药品监督管理总局提醒关注含羟乙基淀粉类药品安全风险。兰索拉唑冻干粉针在临床上的适应症为：用于口服疗法不适用的伴有出血的十二指肠溃疡，因此羟乙基淀粉用于兰索拉唑冻干制剂是有过量出血等的安全风险。另外，文献文献CN102908322A公开了羟丙基β-环糊精用于右旋兰索拉唑钠（右旋兰索拉唑钠为本发明所述兰索拉唑光学异构体的钠盐）的冻干制剂，羟丙基β-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对其使用有快速增加的趋势。但是文献报道该辅料有一定的肾毒性，也有其致癌性的文献报道，到目前为止我们对其安全性了解的并不深入，而且可能存在的更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用应慎重选择。

注射剂直接进入患者血液循环系统，注射剂中辅料选择不当可能会产生安全性隐患，因而注射剂中的辅料选择应慎重，应选择惰性的、安全性较好的、满足药用或注射用要求的辅料。另外，注射剂需要一定范围的pH值才能确保其有效性、安全性及稳定性，特别是含有对酸碱不稳定的成分时，不能过酸或过碱，甚至要求pH值要维持在一个波动极小的范围内，否则可能引起药物不稳定、注射部位局部组织刺激疼痛或坏死等情况。

目前兰索拉唑冻干粉的配方和工艺都没有很好的解决产品复溶后可见异物和不溶性微粒等问题，在临床使用上会对患者的安全性造成很大的威胁。

发明内容

本发明的目的在于提供一种兰索拉唑冻干粉及其制备方法。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：