[发明专利]一种5-苯氧基苯酞的制备方法

说明书

本发明涉及一种5‑苯氧基苯酞的制备方法，将间苯氧基苄醇(化合物2)与溴化试剂反应得到2‑溴‑5‑苯氧基苄醇(化合物3)；2‑溴‑5‑苯氧基苄醇(化合物3)与一氧化碳在复合催化剂存在进行反应得到5‑苯氧基苯酞(化合物1)，其原料成本低、产率高、操作简便，有利于实现工业化。

技术领域

本发明涉及一种5-苯氧基苯酞的制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

5-苯氧基苯酞，英文名称是5-Phenoxy-1(3H)-isobenzofuranone； CAS#:57830-14-5；结构式如下：

5-苯氧基苯酞是合成FG-4592 (Roxadustat)的关键中间体。FG-4592是一种缺氧诱导因子（HIF）小分子抑制剂。2013年7月阿斯利康（AstraZeneca）宣布，已与私人控股生物制药公司FibroGen达成了一项高达8.15亿美元的协议，获得了一种实验性贫血药物FG-4592的开发及商业化权利。目前，安斯泰来（Astellas）已经获得该药在日本、欧洲、独立国家联合体、中东和南非的权利。

FG-4592是一种处于后期临床开发的首创口服化合物，开发用于与慢性肾脏病（CKD）和终末期肾脏病（ESRD）相关的贫血，并具有治疗其他贫血的潜力。与现有标准护理相比，FG-4592作为一种有效的贫血药物，能够提供口服的便利和改善的安全属性，有望解决巨大的未获满足的医疗需求。这类药物到 2022 年将会获得相当大的销售规模，研究预测FibroGen/阿斯利康/安斯泰来的 FG-4592 将会是 2018 年上市的首款该类别药物。

目前，5-苯氧基苯酞的合成路线主要有以下2种：

1、WO2014014835、WO2013134660 和US20160194285等专利提供的方法是以苯酚和5-溴苯酞为原料，经过醚化反应生成5-苯氧基苯酞。

反应如下：

2、From Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestis, Kimijas Serija (1975),(5), 594-9提供的方法是3，4-二甲基二苯醚为原料，催化氧化得到5-苯氧基苯酞。

反应如下：

以上第一条路线使用价格昂贵的5-溴苯酞做原料，导致成本很高，并产生大量的含铜、碳酸钾和苯酚的DMF废水，污染非常严重，不是理想的工业化路线；第二条路线，苯环上的两个甲基氧化的选择性较差，会产生大量的杂质，严重影响了合成的收率和产品的质量。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供了一种制备5-苯氧基苯酞的新路线，原料成本低、产率高、操作简便，有利于实现工业化的制备工艺。

本发明的技术方案是：一种5-苯氧基苯酞的制备方法，其特征在于：将间苯氧基苄醇(化合物2)与溴化试剂反应得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)与一氧化碳在复合催化剂存在进行反应得到5-苯氧基苯酞(化合物1)，反应式如下：

具体步骤为：

步骤1：2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)的制备：将间苯氧基苄醇和溶剂投入反应瓶内，加入溴化试剂；加料结束，保持反应1小时，反应至原料小于5%；保持反应后，进行后处理，己烷结晶得到2-溴-5-苯氧基苄醇(化合物3)；