[发明专利]一种非马沙坦的合成方法

说明书

本发明公开了一种非马沙坦的合成方法，是在甲苯中化合物VI与化合物VII反应得到化合物V；化合物V与戊脒盐酸盐在碱金属氢氧化物存在下反应得到化合物IV；化合物IV在甲苯和DMF组成的混合溶剂中用氢化锂拔氢，然后与2‑氰基‑4’‑溴甲基联苯发生N‑烷基化反应得到化合物III；化合物III和叠氮化钠在氯化锌催化下在DMF中反应得到化合物II；化合物II与劳森试剂发生硫代酰胺化反应得到目标产物I。本发明工艺简单，操作简便，原料易得，经济高效，极大地降低了非马沙坦的生产成本，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，更具体地，本发明涉及一种非马沙坦即2-丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2'-(1H-四唑-5-基)联苯-4-基]甲基]嘧啶-4(3H)-酮的新的合成方法。

背景技术

非马沙坦是一款降压效果优异的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类降血压剂，具有式1所示的结构式。

专利WO9608476A1中的合成路线是以戊脒为起始原料与乙酰丁二酸二乙酯缩合成2-正丁基-5-乙氧基羰基甲基-4-羟基-6-甲基嘧啶(化合物1)，化合物1在NaH作用下与4-[2’-三苯基-5-四氮唑]苯基-苄基溴进行N-烷基化反应，得到2-正丁基-5-乙氧基羰甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物2)，化合物2经水解得到2-正丁基-5-乙酸-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物3)，化合物3在EDCI、HOBt和N-甲基吗啉存在下与二甲胺发生酰胺化反应生成2-正丁基-5-二甲基氨基羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物4)，化合物4再与劳森试剂进行硫代羰基化反应得到2-正丁基-5-二甲基氨基硫代甲酰甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四氮唑)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物5)，化合物5用酸脱保护基得到非马沙坦。该合成路线如下所示。该合成路线所包含六个反应步骤，中间体以及终产物的处理较为繁琐，化合物1在NaH作用下进行N-烷基化反应过程中不可避免会引入O-烷基化副产物，该副产物为化合物2的同分异构体，所以造成总收率较低，仅为1.28％。

专利CN1558906A对专利WO9608476A1中的合成步骤进行了改进。将N-烷基化步骤的拔氢试剂改为LiH，大大提高了N-烷基化反应的选择性，总体收率提高到28.2％。但是羧酸的酰胺化反应选用了DCC作为缩合剂，反应产生的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，如重结晶、柱层析等很难将其除得很彻底。

韩国专利10-2002-0061850中的合成方法如下所示，戊脒盐酸盐与乙酰丁二酸二乙酯在碱的作用下发生关环反应的同时水解生成2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)乙酸(化合物1)，化合物1再在DCC催化下与二甲胺进行酰胺化反应合成2-(2-正丁基-4-羟基-6-甲基嘧啶-5-基)-N,N-二甲基乙酰胺(化合物2)，化合物2再在碱作用下与4-[2’-三苯基-5-四氮唑]苯基-苄基溴反应得到2-正丁基-5-二甲基氨基羰基甲基-6-甲基-3-[[2’-(N-三苯基甲基-5-四唑基)-4-联苯基]甲基]-4-嘧啶酮(化合物4)，化合物4经硫代羰基化，脱保护基后得到非马沙坦。该路线虽然较上述路线减少一步反应，但是仍然需要用到DCC缩合剂，给化合物2的提纯带来困难。