[发明专利]N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法

说明书

本发明提供了一种N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸的制备方法。该制备方法包括：在第一催化剂的作用下，将化合物1和化合物2发生加成反应，得到加成产物，第一催化剂选自第一硫脲类化合物和/或脲类化合物；及使加成产物发生氢化反应，得到N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸。在反应体系中加入了第一催化剂(第一硫脲类化合物和/或脲类化合物)可以有利于提高加成反应的选择性，提高加成反应过程中所需的产物的分离效率，进而提高最终产物N‑[1‑(S)‑乙氧基羰基‑3‑苯基丙基]‑L‑丙氨酸的收率。该方法具有合成路线短、后处理简单，能够应用于工业化生产等优点。

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法。

背景技术

N-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸(ECPPA)是合成许多普利类药物极其重要的关键中间体，如依那普利、雷米普利、培哚普利、群多普利、莫昔普利、喹诺普利、地拉普利、螺普利等，具体关系如下：

虽然有很多方法报道了ECPPA的合成方法，但是大多反应的选择性不好并且用于放大生产的路线却不多，如：

路线1：

路线2：

路线3：

路线4：

另一篇现有报道如下合成方法：

其中，氢化反应的溶剂为浓硫酸和乙酸，两步总收率为70wt％，其中氢化反应的收率为91wt％。在第二步的氢化反应中，使用适量浓硫酸在乙酸中钯碳催化加氢反应脱去苄基以及把酮还原为亚甲基的方法中，后处理中去除乙酸需要在稍高温度下减压进行，因而该后处理步骤对于设备要求高。

随后有人对上述路线中的氢化方法进行了改进，不再使用难以后处理的乙酸作为溶剂，而是使用对甲苯磺酸在乙醇中进行钯碳催化加氢反应脱去苄基把酮还原为亚甲基。反应完毕，虽然简化了后处理步骤，但是反应过程中在有金属钯存在下，很容易发生酯的交换，苄酯交换为乙酯，从而引入杂质后，导致氢化收率只有74～76wt％。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1示出了本发明实施例1中合成产物的¹H-NMR谱图。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法，以解决现有制备方法存在的反应选择性差和收率低的问题。

为了实现上述目的，本发明提供了一种N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸的制备方法，N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸具有式(Ⅰ)所示结构：

制备方法包括：

加成反应：在第一催化剂的作用下，将化合物1和化合物2发生加成反应，得到加成产物，第一催化剂选自第一硫脲类化合物和/或脲类化合物；及

氢化反应：使加成产物发生氢化反应，得到N-[1-(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基]-L-丙氨酸；

其中，化合物1具有式(Ⅱ)所示结构：