[发明专利]含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该类含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物能够显著地抑制LAD2细胞释放β‑氨基己糖苷酶，且呈现出明显的剂量相关性，其能够用于制备抗过敏药物，尤其是能够制备拮抗LAD2细胞释放β‑氨基己糖苷酶的药物，减轻患者的痛苦和负担。本发明提供的制备方法，原料来源易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，涉及一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

药物的类过敏反应指：临床所使用的许多药物既不是抗原也不是半抗原，当其与机体第1次接触即发生反应，临床表现与过敏反应相似，称此为类过敏反应。类过敏反应在药物过敏案例中占据很大的比例。药物的类过敏反应不仅限制了很多药物的正常使用，影响患者的治疗，更加重了患者的痛苦和负担。β-氨基己糖苷酶释放量的检测被广泛应用于临床及实验室水平对类过敏反应的表征与评价。因此，制备拮抗LAD2细胞释放β-氨基己糖苷酶的化合物用于开发拮抗类过敏反应药物是当前研究领域的难点与热点问题之一。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该类化合物能够抑制人原肥大细胞释放β-氨基己糖苷酶，能够在制备抗过敏药物中应用。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物，其结构式如下:

其中，R₁、R₂为氢、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤素。

优选地，所述卤素为氟或氯。

优选地，所述烷基为1～4个碳原子的烷基；所述烷氧基为含有1～3个碳原子的烷氧基；所述卤代烷基为三氟甲基，所述卤代烷氧基为三氟甲氧基。

优选地，所述含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的结构式如下：

所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的一种制备方法，包括步骤：

1)2-氨基-4-氟苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-氟喹唑啉-4(3H)-酮；

2)7-氟喹唑啉-4(3H)-酮与对氨基硫酚通过亲核取代反应制备7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；

3)含取代基的苯基异氰酸酯与7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮反应得到含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物。

优选地，在上述制备方法的步骤2)中，

惰性气体保护下，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮和K₂CO₃加入二甲基亚砜中，升温至110～120℃；对氨基苯硫酚的二甲基亚砜溶液滴加到反应体系中，反应0.8～1.5h后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯进行提取，经柱色谱分离纯化，得到7-((4-氨基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；

其中，按照摩尔量计，7-氟喹唑啉-4(3H)-酮：K₂CO₃：对氨基苯硫酚＝1：(1.3～1.8)：(1.2～2.0)。

所述的含有喹唑啉酮的二芳基脲类化合物的一种制备方法，包括步骤：

1)2-氨基-4-溴苯甲酸与甲酰胺通过环合反应制备7-溴喹唑啉-4(3H)-酮；

2)7-溴喹唑啉-4(3H)-酮与对硝基硫酚反应制备7–((4-硝基苯基)硫基)喹唑啉-4(3H)-酮；