[发明专利]肺动脉高压相关的PTGIS基因突变及其应用

说明书

本发明公开了肺动脉高压相关的PTGIS基因突变及其应用，涉及肺动脉高压疾病领域。本发明通过全基因组测序，发现PTGIS基因上存在3种与肺动脉高压紧密相关的PTGIS罕见变异，分别是c.755GA、c.1339GA以及位于内含子‑外显子剪接位点的g.23867GA。该发现一方面有助于解释肺动脉高压患者的病因，另一方面可将具有上述突变位点的突变型PTGIS基因以及相应的突变型PTGIS蛋白作为肺动脉高压的生物标志物，用于评估患者患肺动脉高压的风险；或者用于孕前预警指示该PTGIS突变基因携带者的后代患有肺动脉高压的风险；也可以上述变异位点作为靶点，为治疗肺动脉高压提供一种全新的思路和手段。

技术领域

本发明涉及肺动脉高压疾病领域，具体而言，涉及肺动脉高压相关的PTGIS基因突变及其应用。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一类以肺动脉压力进行性升高、肺血管阻力逐渐增加为主要特征的心血管疾病，最终导致右心衰竭及死亡。PAH可以在任何年龄发病，症状隐匿，诊断棘手。PAH的病理机制很不清楚，患者预后恶劣，中位生存时间仅为2.8年，5年生存率仅为21％。PAH已经成为我国重要的公共健康问题，给社会和家庭带来沉重的负担。

遗传变异是影响PAH发生的重要因素。目前已经发现7个PAH致病基因，分别是骨形成蛋白受体2(Bone Morphogenetic Protein Receptor 2，BMPR2)、骨形成蛋白受体1B(BMPR1B)、Smad蛋白9(SMAD9)、小窝蛋白1(CAV1)、钾离子通道蛋白3(KCNK3)、活化素受体类激酶1(ACVRL1/ALK1)、血管细胞粘附分子(Endoglin，ENG)。BMPR2是目前已知最主要的肺动脉高压致病基因。西方人群中，约有20％-40％的特发性肺动脉高压(IPAH)携带BMPR2突变(Am J Respir Crit Care Med,2010,181(8):851-861)。中国人群，IPAH携带BMPR2的突变比例为15％(The European respiratory journal 2012:39(3):597-603)。另外的6个基因(ALK1、ENG和BMPR1B、SMAD9、CAV1、KCNK3)在患者中突变频率较低，总共可以解释约3％-5％的IPAH患者病因。

遗传变异与PAH临床表型、预后及药物治疗反应密切相关。以BMPR2基因为例，携带BMPR2基因突变的PAH患者与不携带突变的患者相比，血流运动学状态更差(平均肺动脉压高、心指数低、肺血管阻力大、混合静脉氧饱和度低)，从确诊到死亡或者肺移植的时间更短(Circulation Cardiovascular genetics 2012:5(5):511-518，American journal ofrespiratory and critical care medicine 2008:177(12):1377-1383)。基因突变也影响了患者的治疗效果和反应。无论是成人还是儿童，BMPR2突变携带者对于急性肺血管扩张试验的阳性比例均显著低于无突变患者，对钙离子通道抑制剂的治疗反应性更差(Circulation 2006:113(21):2509-2515)。

鉴于遗传变异在肺动脉高压发生发展中的重要作用，目前多个国际指南已经明确建议对PAH患者进行基因检测。遗传检测可以协助临床明确病因，为患者疾病诊断、危险分层提供重要支持。致病性遗传变异也是临床治疗的理想靶点。但是，现已知的致病基因远解释全部PAH患者的遗传病因，60％-80％的IPAH患者的病因完全未知。

因此，发现更多新的PAH致病基因和修饰基因，明确致病性遗传变异位点功能，是进行遗传检测、研发全新的靶向治疗药物的前提，对于扩大认知范围、加深对PAH遗传机制的认识至关重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种肺动脉高压的生物标志物。

本发明的另一目的在于提供一种检测上述肺动脉高压的生物标志物的试剂。