[发明专利]抗人ErbB2双表位抗体-药物偶联物及其应用

说明书

本发明公开了一种抗人ErbB2双表位抗体‑药物偶联物及其用途。本发明提供的抗人ErbB2双表位抗体‑药物偶联物包含双特异性抗HER2抗体以及与所述双特异性抗HER2抗体相偶联的药物部分；所述药物部分中含有一种、两种或两种以上药物。本发明所提供的抗人ErbB2双特异性抗体‑药物偶联物具有良好的抗肿瘤作用，体外实验结果表明，与已经上市的用于治疗HER‑2阳性晚期转移性乳腺癌的T‑DM1(商品名Kadcyla)相比，在乳腺癌细胞株中，本发明所提供的抗人ErbB2双特异性抗体‑药物偶联物，在抑制肿瘤细胞生长方面的效果均优于Kadcyla，因而具有良好的医药运用前景。

技术领域

本发明属于生物技术与化学技术领域，涉及抗人ErbB2双表位抗体-药物偶联物及其应用，具体涉及抗HER2结合分子(例如，抗体及其抗原结合片段)、衍生的HER2结合分子(例如，双特异性抗HER2抗体)以及结合HER2受体的细胞外结构域的抗体药物轭合物(ADC)。另外，本发明还涉及该抗体-小分子药物偶联物的制备方法以及用于治疗与HER2介导的信号转导相关联的疾病的用途。

背景技术

ErbB2受体又称HER2或P185，是一种糖蛋白，属于I型受体酪氨酸激酶家族中的表皮生长因子受体(ErbB/HER)家族，该家族还拥有以下成员：ErbB1/HER1/EGFR、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。HER家族成员在细胞生理过程中发挥重要调节作用，通过配体结合或相互之间形成二聚体介导信号转导。ErbB2受体与肿瘤的发生发展密切相关，在乳腺癌、肺癌、胰腺癌、卵巢癌等多数癌症中都可以检测到ErbB2原癌基因扩增或者蛋白过表达的现象。同时，ErbB2还经常被用来作为一些肿瘤重要的预后判定指标，例如乳腺癌，ErbB2过表达的肿瘤往往预后效果差。因此，ErbB2已经成为肿瘤靶向治疗的一个重要靶点。

靶向ErbB2治疗的药物主要包括小分子酪氨酸蛋白激酶抑制剂如Lapatinib等和各种形式的抗体药物，其中抗体药物以其高特异性、高亲和力、低体内代谢速率、低毒性以及抑制机制多样等优点，成为抗肿瘤生物药研发的热点。随着人源化抗体技术的出现以及发展，近年来已经出现了商品化的抗人ErbB2的人源化抗体，其中较成功的是曲妥珠单抗(商品名Herceptin，英文名Trastuzumab/Herceptin)和帕妥珠单抗(商品名Perjeta，英文名Pertuzumab)这两种人源化抗。尽管如此，由于原发性或者继发性肿瘤耐药性以及肿瘤异质性，依靠单一表位抗体以及抗体自身的生理作用来达到抑制肿瘤生长的已经越来越困难。

抗体偶联药物(antibody-drug conjugate，ADC)是一种新型的靶向性药物治疗方法，是将抗体与具有强细胞毒性的小分子化药偶联而成，兼具小分子药物强大的杀伤力和单抗高度的靶向性，因而成为肿瘤靶向治疗的研究和发展热点。ADC一般包括采用一定方式连接的三个部分：抗体、连接子(Linker)和小分子化药。ADC的靶向性来自其中抗体部分，毒性主要来自小分子化药，抗体部分也可以带有毒性。抗体部分与肿瘤细胞表面抗原结合后，被内吞进入细胞，之后ADC药物会在溶酶体中分解，释放出有活性的化药毒物，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，最终杀死肿瘤细胞。ADC相对其他治疗方式具有以下特点：治疗效力强；肿瘤细胞特异度高，误杀率低，治疗安全窗口更大；免疫原性弱，不容易产生抗药性；血清中循环时间长(短于裸抗)；对非靶点细胞毒性弱。