[发明专利]抗人ErbB2双表位抗体-药物偶联物及其应用

权利要求书

1.一种抗体-药物偶联物，包含双特异性抗HER2抗体以及与所述双特异性抗HER2抗体相偶联的药物部分；所述药物部分中含有一种、两种或两种以上药物；

所述双特异性抗HER2抗体含有第一免疫球蛋白抗原结合结构域和第二免疫球蛋白抗原结合结构域；所述第一免疫球蛋白抗原结合结构域和第二免疫球蛋白抗原结合结构域能够结合到HER2抗原上的不同HER2抗体结合位点；所述第一免疫球蛋白抗原结合结构域能够结合到HER2抗原上的第一HER2抗体结合位点，所述第一HER2抗体结合位点为HER2抗原上位于结构域I的表位，且所述第一HER2抗体结合位点与帕妥珠单抗的抗体结合位点不同；

所述第一免疫球蛋白抗原结合结构域包含轻链可变区和重链可变区；所述轻链可变区为HuA21抗体的轻链可变区，所述重链可变区为HuA21抗体的重链可变区；

所述HuA21抗体的轻链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第21-134位所示，所述HuA21抗体的重链可变区的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第155-274位所示；所述HuA21抗体的轻链可变区与所述HuA21抗体的重链可变区之间的连接肽的序列如SEQ ID No.1的135-154位所示；

所述第二免疫球蛋白抗原结合结构域能够结合到HER2抗原上与曲妥珠单抗的抗体结合位点相同的表位；所述第二免疫球蛋白抗原结合结构域包含重链和轻链，所述重链的氨基酸序列如SEQ ID No.1的第290-740位所示，所述轻链的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示；

所述双特异性抗HER2抗体中，所述第一免疫球蛋白抗原结合结构域和所述第二免疫球蛋白抗原结合结构域的连接关系为：所述第一免疫球蛋白抗原结合结构域被共价连接至所述第二免疫球蛋白抗原结合结构域的重链的氨基末端；

所述双特异性抗HER2抗体由彼此相关联的第一多肽链和第二多肽链组成；

所述第一多肽链的结构为：

[AscFv]-[L]-[L]-[L]-[BVH]-[BCH]-[Fcx]

其中，[AscFv]表示以scFv形式存在的所述第一免疫球蛋白抗原结合结构域；

[BVH]和[BCH]分别表示所述第二免疫球蛋白抗原结合结构域的重链可变区和重链恒定区1；

[L]表示连接肽，氨基酸序列为GGGGS；

[Fcx]表示Fc结构域；

所述第二多肽链的结构为：

[BVL]-[CL]；

其中，[BVL]-[CL] 表示所述第二免疫球蛋白抗原结合结构域的轻链可变区和轻链恒定区。

2. 根据权利要求1所述的抗体-药物偶联物，其特征在于：所述双特异性抗HER2抗体的重链的氨基酸序列如SEQ ID No.1所示，轻链的氨基酸序列如SEQ ID No.2所示。

3.根据权利要求1或2所述的抗体-药物偶联物，其特征在于：所述药物选自如下：细胞毒素、放射性同位素、免疫调节剂、细胞因子、淋巴因子、趋化因子、生长因子、肿瘤坏死因子、激素、激素拮抗剂、酶、寡核苷酸、DNA、RNA、siRNA、RNAi、微小RNA、光敏治疗剂、抗血管生成剂、促凋亡剂、肽、脂质、碳水化合物、螯合剂或其组合。

4.根据权利要求3所述的抗体-药物偶联物，其特征在于：所述细胞毒素为美登素衍生物、奥瑞他汀、多拉司他汀、微管溶素或吡咯并苯并二氮杂。

5.根据权利要求3所述的抗体-药物偶联物，其特征在于：所述药物为单甲基澳瑞他汀D、单甲基澳瑞他汀E或美登素衍生物DM1。

6.权利要求1-5中任一所述抗体-药物偶联物在制备抗肿瘤药物或肿瘤细胞增殖抑制剂中的应用。