[发明专利]一种米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法

说明书

本发明属于药物化合物的合成技术领域，具体公开了一种改进的适用于工业化生产的米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯胺的方法。本方法以E‑辛‑4‑烯‑1,8‑二酸和 (R)‑(+)‑5'‑甲氧基劳丹素为起始原料，通过两步反应，制备得到米库氯铵。该方法起始物料廉价易得，第一步反应后经过分液萃取和浓缩等简单后处理步骤，第二步通过简单萃取或者打浆就能得到98%以上纯度的产品。该工艺反应和后处理操作简单，所得到产品质量高，不需进一步纯化即可满足使用要求。该发明工艺简单实用，非常适于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化合物的合成技术领域，具体地，本发明涉及一种适于工业化生产的米库氯铵中间体及利用该中间体合成米库氯铵的方法。

背景技术

米库氯铵是由Abbott lab开发、于1992年在美国首次上市的一种短效苄基异喹啉类非去极化型肌松药，临床上主要作为全麻辅助药，静注后肌松起效快(2分钟)，持续时间短(15分钟)，随剂量增加而起效迅速，但作用持续时间延长不多，常用量时对心血管系统无影响，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无影响，用于气管插管和维持肌松，药物使用起效快，作用时间短，恢复迅速，无蓄积作用，对植物神经和心血管的不良反应少。米库氯铵属于苄异喹啉类化合物，其化学结构式如下：

米库氯铵的制备方法是本领域公知的，例如EP0181055A1公开了6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉经过拆分、季铵盐化和酯化三步得到米库氯铵，反应方程式如下：

该工艺中米库氯铵是由比例为式6所示化合物的异构体6A︰6B＝3︰1的混合物与E-辛-4-烯-1,8-二酸反应得到米库氯铵，终产物米库氯铵包括三个异构体，分别为(1R,1'R，2S,2'S)-米库氯铵5A、(1R,1'R，2R,2'S)-米库氯铵5B和(1R,1'R，2R,2'R)-米库氯铵5C，其中各异构体含量必须满足：5C的含量占三个异构体(5A、5B和5C)总含量的4％-8％；5A与5B含量之和占三个异构体(5A、5B和5C)总含量的92％-96％。中间体式6所示化合物的异构体6A与6B的比例决定了米库氯铵的有效成分比例，也决定了工艺的杂质成份。

由于中间体式6所示化合物是季铵盐，极容易吸潮变质，工业生产过程中非常不好保存和称量，并且由于是个混合物(式6所示化合物的异构体6A与6B)，常规的重结晶和过柱等纯化方式都不适用，只能通过溶剂打浆和萃取洗涤的方式来进行纯化，给后面一步终产物米库氯铵的纯化带来很大麻烦。

第二步式6所示化合物与E-辛-4-烯-1,8-二酸反应中，现有技术中将E-辛-4-烯-1,8-二酸变成酰氯反应，用到了二氯亚砜，要求反应严格无水，对设备和操作要求极高，并且反应后处理纯化也很繁琐复杂。

WO2013021398A2公开的技术方案中改进了第二步工艺，采用N,N'-二环己基碳二酰亚胺DCC/4-二甲氨基吡啶DMAP条件下缩合的方式反应，此方法替代了二氯亚砜等试剂的使用，使反应条件更加安全温和。其中N,N'-二环己基碳二酰亚胺和4-二甲氨基吡啶结构式如下：

但在最后一步终产物的合成中引进了基因毒性杂质4-二甲氨基吡啶和N,N'-二环己基碳二酰亚胺。而基因毒性杂质在原料药质量分析中限度极低，该路线给产品后处理带来极大弊端，同时N,N'-二环己基碳二酰亚胺的副产物N,N'-二环己基脲极其容易产生残留，非常难以除去。

本申请人研究发现，米库氯铵的制备方法国内外很少有报道，针对现有技术中存在的不足，本发明旨在提供一种新的适于工业化生产、经济实用的制备方法。

发明内容