[发明专利]一种碳酸氢钠林格注射液的制备工艺及其中间体质量控制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种碳酸氢钠林格注射液的制备工艺及其中间体的质量控制方法，属于生物医药领域。

背景技术

碳酸氢钠林格注射液配方中同时含有钾、钠、镁、钙、枸橼酸根及碳酸氢根离子，其中的碳酸氢根离子是无需机体代谢就能迅速发挥碱化效应的生理性缓冲碱。该制剂用于循环血液量及组织间液减少时细胞外液的补充与调节与代谢性酸中毒的纠正，临床疗效确切。然而，碳酸氢钠林格注射液的工业化大生产过去一直是一个技术难题，这是由于室温下HCO₃^-易生成CO₃^2-、CO₂和H₂O，2HCO₃^-→CO₃^2-+CO₂+H₂O，CO₃^2-+Ca²⁺＝CaCO₃↓。制备过程中碳酸钙沉淀的生成，成为制约该制剂实现工业化生产的技术瓶颈。

对比文献1(专利申请号：201510881456.8)将碳酸氢钠林格注射液的制备工艺描述为：按照处方量一次性投入全部原料药(除碳酸氢钠外)，然后投入碳酸氢钠。发明人经研究发现，该配液工艺无法避免碳酸钙沉淀的生成，其技术方案中也未具体说明应如何避免沉淀产生。另一方面，对比文献1中未见碳酸氢钠林格注射液的中间体的质量控制方法，其所述技术方案无法达到碳酸氢钠林格注射液的工业化生产要求。对比文献2(专利申请号：201510064578.8)中碳酸氢钠林格注射液的制备工艺描述为：处方中所有组分一次性全部投料，其技术方案中也未说明如何避免碳酸钙沉淀生成。对比文献2的技术方案中也无碳酸氢钠林格注射液的中间体的质量控制方法，其所述技术方案同样无法达到碳酸氢钠林格注射液的工业化大生产要求。对比文献3(赖秀俊等.碳酸氢钠复方电解质注射液制备工艺的优化.华西药学杂志，2016，31(1)：011～013.)中虽说明了含碳酸氢钠复方电解质注射液配液工艺的物料加入顺序，并提出pH值应控制在4.5～6.5为宜。然而发明人经研究发现，药液在加入碳酸氢钠前，其pH值控制在4.0～4.5范围内更优，并非如对比文献3所述。此外，对比文献3中所述的原辅料投料顺序也不尽合理。

综上所述，在本发明前尚未见能够实现碳酸氢钠林格注射液工业化生产的制备工艺及其中间体质量控制方法，进而实现在生产过程中避免碳酸钙沉淀生成的技术方案。

发明内容

发明人经研究发现，碳酸氢钠林格注射液在制备过程中的配液方法、投料顺序、中间体质量控制是其工业化生产的关键技术。本发明通过实验研究获得的优选技术方案，有效地解决了碳酸氢钠林格注射液在生产过程中易产生碳酸钙沉淀的问题，确保了产品质量及其临床应用的安全性。

本发明涉及的碳酸氢钠林格注射液处方如下：

本发明技术方案具有如下特征：

1.配液采用稀配法，配制时注射用水初始加入量为处方量的70％～95％，优选为处方量的75％～85％；

2.投料顺序为先加入枸橼酸、枸橼酸钠、氯化钙、氯化镁；搅拌溶解后续加入氯化钾、氯化钠，搅拌至溶解完全；通入CO₂气体后加入处方量碳酸氢钠，搅拌溶解；

3.在加入碳酸氢钠前，控制药液pH值在4.0～4.5范围内，制剂中间体的碳酸氢根离子含量控制在标示量的97.0％～103.0％，总氯(离子)含量控制在标示量的97.0％～103.0％。

发明人通过以下实验研究，最终获得本发明优选的技术方案。

一、配液方法

碳酸氢钠林格注射液处方中含有碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、枸橼酸钠、枸橼酸7种成分，皆易溶于水。如前所述，在配液过程中上述物质共存时可能会产生如碳酸钙等不溶或难溶性物质。我们按照本发明技术方案所述投料顺序，考察加入碳酸氢钠前的初始注射用水用量比例对药液外观的影响，实验结果见表1。

表1 不同处方量比例的注射用水配液对药液外观的影响