[发明专利]靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽药物偶联物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽药物偶联物，包括小分子药物部分、多肽部分，以及分别与所述小分子药物部分与多肽部分相连接的连接子部分，其中，所述多肽部分所对应的多肽能特异性靶向胎盘样硫酸软骨素A，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1‑SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。该多肽药物偶联物能特异地靶向到胎盘样硫酸软骨素A不恰当表达的靶组织，控制药物在靶组织附近释放，降低了药物对正常组织的毒副作用。本发明还提供了该多肽药物偶联物的制备方法和应用。

技术领域

本发明属于药物技术领域，特别涉及一种靶向胎盘样硫酸软骨素A的多肽药物偶联物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤严重危害人类健康，近年来开发出的抗肿瘤药物中，许多新型药物虽有优异的药物活性，但由于稳定性较差和缺乏对肿瘤组织的靶向性等原因，未能经过临床期试验。针对这些具有优异活性和潜在临床应用前景但稳定性较差或缺乏靶向性的小分子化合物，将其与具有良好治疗效果或具有靶向性的多肽进行偶联，成为新型的多肽药物偶联物(peptide-drug conjugate,PDC)，能够有效地增强小分子化合物的稳定性和靶向性。PDC药物的研发为肿瘤的诊断与治疗带来了新的希望。

硫酸软骨素(CS)是共价连接在蛋白质上形成蛋白聚糖的一类糖胺聚糖。硫酸软骨素广泛分布于动物组织的细胞外基质和细胞表面，发挥着重要生理功能。虽然硫酸软骨素的多糖骨架简单，但就硫酸化程度、硫酸基和两种差异向异构糖醛酸在链内的分布来说，存在较大的差异。硫酸软骨素的精细结构决定着其功能的特异性，以及与多种蛋白质分子的相互作用。

胎盘样硫酸软骨素A(pl-CSA)属于糖胺聚糖家族，其为附着至蛋白聚糖的、交替的氨基糖和己糖醛酸残基的直链聚合物，其糖基化模式与常规硫酸软骨素不同。早期研究指出pl-CSA是造成胎盘中疟原虫感染的红细胞隔离的原因；2015年Ali Salanti等人在《Targeting Human Cancer by a Glycosaminoglycan Binding Malaria Protein》中指出，pl-CSA在多种癌细胞中表达，为癌症的治疗指明了新的方向。然而pl-CSA的特异性受体是未知的，目前没有文献报道能与pl-CSA特异性结合的受体、递送体系等。

发明内容

鉴于此，本发明提供了一种对靶向pl-CSA的的多肽药物偶联物及其制备方法和应用。所述靶向多肽药物偶联物的稳定性好，对pl-CSA不恰当表达相关的组织的靶向识别能力好，有望提高所负载药物对肿瘤等靶组织的靶向效应，可用于对pl-CSA的不恰当表达相关的疾病的诊断、治疗。

第一方面，本发明提供了一种胎盘样硫酸软骨素A靶向递送体系，所述靶向递送体系为多肽药物偶联物，包括小分子药物部分、多肽部分，以及分别与所述小分子药物部分与多肽部分相连接的连接子部分，其中，所述多肽部分所对应的多肽能特异性靶向pl-CSA，所述多肽的氨基酸序列选自SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种。

本发明中，所述多肽部分是指如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列中的一种或多种的多肽去掉-NH₂或-COOH后的残留部分。

所述多肽可以是如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2或如SEQ ID NO:3所示的一种序列，也可以如SEQ ID NO:1-SEQ ID NO:3所示序列的多种。

本发明中，所述小分子药物部分是指小分子药物去除不影响其药物活性的活性基团后的残留部分。

本发明中，所述连接子部分与所述小分子药物部分之间是通过化学键相连。连接所述连接子部分与多肽部分的化学键，可以是酰胺键(-NH-CO-)、或酯键(-O-CO-)等。

所述连接子部分与多肽部分之间是通过化学键相连。连接所述连接子部分与多肽部分的化学键，可以是酰胺键。