[发明专利]Nano-MitoPBN脂质体纳米颗粒靶向肝脏清除活性氧改变肝脏代谢的应用

说明书

脂质体药物递送系统从实验室研究到临床应用已历经近50年时间，在抗肿瘤和炎症等领域都在不断发展中。本发明涉及脂质体包裹的线粒体靶向自由基清除剂MitoPBN纳米颗粒可以靶向肝脏线粒体，改变肝脏氧化还原微环境和代谢状态。肝脏作为生物体内代谢中心，能够同时调控合成代谢途径和分解代谢途径，我们利用脂质体的被动靶向性，将肝脏线粒体作为一个治疗靶点，对于由活性氧所导致的代谢相关性疾病（如糖尿病，肿瘤等）有重要的治疗意义。

技术领域

本发明设计生物技术和医学领域，更具体的本发明涉及脂质体包裹的线粒体靶向自由基清除剂MitoPBN纳米颗粒可以靶向肝脏线粒体，改变肝脏氧化还原微环境和代谢状态。

背景技术

脂质体(liposomes)是由脂质双分子层所形成的一种超微球形载体制剂，是纳米载药系统的典型代表。当两性分子如磷脂分散于水相时，分子的疏水尾部聚集在一起，亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的封闭囊泡(vesicles)。在囊泡内水相和双分子膜内可以包裹多种不同极性的药物。经脂质体处理的药物与未经脂质体处理的药物相比具有副作用低、在体内作用时间长、机体摄入量多的特点。另外，脂质体具有良好的生物相容性，可以被正常代谢，因此，脂质体作为药物载体，具有很大的开发潜力。1965年，英国Bangham等提出了脂质体的概念，他们发现，当磷脂分散在水中时，可形成多层类似洋葱结构的封闭囊泡1988年，载益康唑的脂质体凝胶( PevarylLipogel) 由瑞士Cilag制药公司注册，在瑞士、意大利、比利时等国上市销售。1990年，注射型两性霉素B脂质体在欧洲上市；随后，阿霉素脂质体也作为第1个抗癌药脂质体产品上市。目前，已有多个脂质体制剂上市并在临床中得到广泛使用。

脂质体图

PBN（N-tert-butyl-α-phenylnitrone）是一种自旋捕捉剂，能够有效捕获碳、氧中心的自由基，生成相对稳定的自旋加合物，降低自由基的活性，起到抗氧化的作用。线粒体作为体内活性氧的主要产生场所，我们利用线粒体呼吸链复合体在进行电子传递过程中会使线粒体膜内外两侧形成电势差，其中线粒体膜内具有相对较低的电势，而膜外的电势相对较高这一特征，我们自主合成了一种选择性自由基捕获探针MitoPBN（专利号201610112127.1）。MitoPBN是PBN与亲脂性三苯基磷阳离子结合形成，三苯基磷基团自身带有正电荷，因此可以顺着线粒体膜内外的电势差进入线粒体基质当中，使药物在线粒体中发生累积。

MitoPBN图

近年来一些研究显示由于肝脏血流量较低，肝脏的Kupffer细胞比脾的巨噬细胞会摄取更多的纳米颗粒，所以认为大部分纳米颗粒会被肝脏所捕获。基于这样的理论和研究基础，我们利用脂质体包裹MitoPBN后形成粒径为100nm左右的nano-MitoPBN，使MitoPBN靶向肝脏线粒体（专利号：2016109980790）。肝脏作为生物体内代谢中心，能够同时调控合成代谢途径和分解代谢途径，将其线粒体作为一个治疗靶点，对于由活性氧所导致的代谢失调性疾病（如糖尿病，肿瘤等）有重要的治疗意义。

发明内容

1. 脂质体包裹的线粒体靶向自由基清除剂MitoPBN纳米颗粒（Nano-MitoPBN）其主要用途在于：

1）可以靶向进入肝脏组织

2）可以靶向肝脏后进入肝脏线粒体内

3）靶向肝脏线粒体后，可以清除线粒体内ROS

4）靶向肝脏线粒体后，可以改变肝脏代谢状况

5）改善糖尿病鼠体内肝脏代谢水平，降低血糖，改善糖尿病