[发明专利]萘酰亚胺-香豆素类DNA靶向双嵌入剂及其合成和应用

说明书

本发明公开了一种萘酰亚胺‑香豆素类DNA靶向双嵌入剂及其合成和应用，属于生物有机合成领域。本发明将萘酰亚胺嵌入剂母体与香豆素嵌入剂母体通过一定的桥链连接在一起，合成比相应的单体具有更好的DNA嵌入能力的抗癌效果更好的DNA双嵌入剂。本发明所述的萘酰亚胺‑香豆素类双嵌入剂，是用不同的环胺或脂肪胺基团取代萘酐末端的Br，用于研究药物分子的构效关系，且以醇胺和二胺为桥链，将萘酰亚胺母体与香豆素酰氯通过酯化反应或酰胺化反应连接在一起，合成具有抗癌活性的新型萘酰亚胺‑香豆素类双嵌入剂。

技术领域

本发明涉及一类萘酰亚胺-香豆素类DNA靶向双嵌入剂的合成及应用，属于生物有机合成领域。

背景技术

萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂已经被广泛地用于抗肿瘤、抗病毒、抗锥体虫等。将两种萘酰亚胺母体通过桥键相连得到双嵌入剂。一般认为双嵌入剂会比相应的单体具有更好地DNA嵌插能力，同时嵌插方式和嵌入效率也会有相应改变。Elinafide(LU79553)是代表性的萘酰亚胺类双嵌入剂，DMP-840是另一个典型的双嵌入剂，目前已进入Ⅱ期临床。除了对称的双嵌入剂，不对称双嵌入剂的研究也很多。Kosakowska-Cholody等人合成了萘酰亚胺-咪唑并吖啶酮WMC79衍生物，具有显着抗肿瘤活性和高效选择性。

香豆素具有强的分子内电子转移能力，且分子中存在C＝C、C＝O双键增加了分子的共轭程度使其具有较大的共轭体系，内酯结构增强了分子刚性，使得香豆素类衍生物具有荧光，而且光量子稳定性及光致发光量子效率都比较高，使其在食品、燃料、香料、医药、农药、光电材料、超分子识别等众多领域具有广泛的潜在应用。香豆素具有广泛的生物活性，如抗HIV，抗氧化性，抗细菌，抗病毒，抗凝血，抗结核，抗肿瘤等。华法林钠，是最早涉及抗癌领域的香豆素药物，能显著的抗V2癌细胞。Francisco等人从双苯并呋喃-2-酚开始合成了香豆素衍生物能抗肿瘤。

发明内容

本发明提供一类萘酰亚胺-香豆素类DNA靶向双嵌入剂的合成及应用。目的是合成的双嵌入剂比相应的单体具有更好的DNA嵌入能力，并且嵌入方式与嵌入效率也会得到一定的改变，能有效改善化合物的抗癌活性及其选择性。

本发明所述的萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂，(1)用不同的环胺或脂肪胺基团取代萘酐末端的Br，研究药物分子的构效关系。(2)以醇胺和二胺为桥链，将萘酰亚胺母体与香豆素酰氯通过酯化反应或酰胺化反应连接在一起，合成具有抗癌活性的新型萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案是：萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂，其化学分子结构通式N如下：

通式N中:

R选自N位取代的哌啶基、N位取代的吗啉基、N位取代的硫代吗啉基、N位取代的

吡咯烷基、N,N-二甲基乙二胺基、N,N-二甲基丙二胺基、N,N-二乙基丙二胺基、正丁胺基。

本发明提供上述萘酰亚胺-香豆素类双嵌入剂的制备方法，一部分从水杨醛开始，与丙二酸二乙酯经过Knoevenagel反应得到中间体香豆素-3-甲酸乙酯，碱性水解、酸化得到香豆素-3-甲酸，继续与氯化亚砜反应生成香豆素-3-甲酰氯。另一部分从4-溴-1,8萘酐开始，与不同的环胺和链胺R’经溴代反应得到4-R-1,8-萘酐中间体，再分别与正丙醇胺和乙二胺经过氨基缩合得到中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺和N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺。最后，香豆素-3-甲酰氯与中间体N-(3’-羟基-丙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺通过酯化反应得到目标化合物NⅠ，香豆素-3-甲酰氯与中间体N-(2’-胺基乙基)-4-R-1,8-萘酰亚胺通过酰化反应得到目标化合物NⅡ。

所述R’选自哌啶、吗啉、硫代吗啉、吡咯烷、N,N-二甲基乙二胺、N,N-二甲基丙二胺、正丁胺。