[发明专利]一种卡格列净的合成方法

说明书

本发明涉及一种卡格列净的合成方法，以4‑氟苯硼酸为起始原料与2‑甲基‑5‑溴噻吩偶联合成2‑甲基‑5‑(4‑氟苯基)噻吩，然后溴代，与4‑溴甲苯经付克烷基化反应合成2‑（2‑甲基‑5‑溴苄基）‑5‑（4‑氟苯基）噻吩，然后与2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯经缩合，醚化，脱甲氧基得到降糖药卡格列净。本发明的优点在于：本发明合成工艺与现有合成方法相比，以4‑氟苯硼酸为起始原料，原料价格便宜易得，工艺容易实现工业化，合成路线短，易操作；且合成工艺过程中，不需要使用溴或两次使用丁基锂，能够降低工艺的危险度；此外，通过本发明的合成方法，能够提高卡格列净产品的收率，收率可提高至70%以上。

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别涉及一种卡格列净的合成方法。

背景技术

卡格列净(canagliflozin，1)，化学名为(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇水合物(2∶1)，是由Mitsubishi TanabePharma公司原研的一种口服C-糖苷类钠依赖性葡萄糖2型共转运体抑制剂。可通过阻断近曲小管对葡萄糖的再吸收使滤过的葡萄糖从尿液中排出，从而达到降糖目的。2013年3月首次经美国 FDA批准上市，临床用于治疗2型糖尿病，商品名Invokana。

卡格列净其合成方法主要有以下几种，一种方案是以5-溴-2-甲基苯甲酸为起始原料，经酰氯化，与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，然后还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如文献：PCTInt. Appl.,2016098016；PCT Int.Appl.,2016016852，其合成路线如下：

该方案路线较短，但是起始原料合成难度大，成本高，价格昂贵。

另一种合成方案是以5-硝基-2-甲基苯甲酰氯为起始原料，与2-溴-5-噻吩硼酸耦合反应，然后与2-对氟苯基噻吩付克酰基化，硝基还原，重氮化溴代，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利： CN104311532，其合成路线如下：

该合成方案路线长，收率低。

第三种方案同样是以2-甲基-5-溴苯甲醛为起始原料，与2-对氟苯基噻吩通过丁基锂反应，还原，然后与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基，制得卡格列净；如专利：CN104987320，其合成路线如下：

该工艺原料贵，两次使用丁基锂，工艺危险性更高。

第四种方案是以2-噻吩甲醛为起始原料，与4-氟溴苯反应，然后氧化，酰氯化，与4-溴甲苯反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：Eur.Pat.Appl.,20152918579，其合成路线如下：

该反应路线较长，收率较低。

第五种合成方案是以邻甲基苯甲酸为起始原料，经溴代，然后与2-对氟苯基噻吩发生付克反应，还原，然后与与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸1,5-内酯缩合，甲醚化，还原去甲氧基制得卡格列净；如专利：CN103980263，其合成路线如下：

该工艺路线用到溴，环境污染严重。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种成本低廉、操作简便、合成