[发明专利]海兰地嗪制备方法

说明书

本发明涉及海兰地嗪的制备方法。本发明公开了一种由5‑溴汉防己甲素制备海兰地嗪的制备方法。本发明还公开了一种通过以汉防己甲素为原料，经过溴代、甲氧基化制备海兰地嗪的制备方法。本发明所公开的制备方法采用汉防己甲素为原料，反应收率高，中间体和产物易于纯化，可以用于海兰地嗪的工业制备。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，更具体地，本发明涉及一种海兰地嗪制备方法。

背景技术

海兰地嗪(Hernandezine)，又名金丝马尾连碱甲，鹤氏唐松草碱。分子式为C₃₉H₄₄N₂O₇，分子量为652.79，是一种双苄基异喹啉生物碱。主要存在于毛莨科唐松草属植物中。药理研究表明，海兰地嗪具有多种生物活性。徐承熊等人从金丝马尾连提取的总生物碱及其主要成分碱甲(heritandezine)对P388白血病小鼠、腹水型S180及C 26结肠癌小鼠有一定的治疗作用。在体外，海兰地嗪明显地抑制小鼠白血病L1210细密及人口腔癌KB细胞的生长，对小鼠正常造血细胞(CFU-GM)的抑制作用较弱。(药学学报Pharmaceutica Sinica1990；25(5)：330～335)。马丽娟等人报道了海兰地嗪具有良好的抗血小板聚集作用(马丽绢，尹钟沫，刘干中；海兰地嗪对血小板聚集的影响及机理探讨。中国药理学与毒理学杂志，1991；5(1)：41)。郭景珍等人发现海兰地嗪具有和维拉帕米相似的钙离子通道阻滞作用。(中药临床与药理1995(5))。Vincent Kam Wai Wong和Liang Liu等人报道了海兰地嗪作为一种有效的AMPK激动剂，可以诱导耐药的肿瘤细胞凋亡(Oncotarget，Vol.7，No.7)。并申请相关专利(AU2015101613；US20150190392)。Chung-Pu Wu等人报道了海兰地嗪是一种有效的肿瘤多药耐药逆转剂，能夠与临床上的多种抗肿瘤药物，如阿霉素、长春碱以及秋水仙碱等联用，在纳摩尔极浓度下，能夠有效的逆转多药耐药。该研究表明海兰地嗪选择性作用于ABCB1耐药基因，毒性很低，有望开发为高效低毒的肿瘤化疗药物增敏剂。(J.Nat.Prod.2016，79，2135-2142)。

经过文献检索，目前尚未发现海兰地嗪的合成方法。中国专利CN201210363078公开了一种海兰地嗪的提取方法。该方法将金丝马尾连原料粉碎，加盐酸或硫酸溶液提取，通过阳离子交换树脂分离，萃取，然后采用高速逆流色谱和制备液相色谱分离，经过低温干燥得到产物，纯度98％以上。该方法并未报道海兰地嗪的回收率，提取过程产生大量废酸，纯化过程过于复杂，采用制备液相色谱分离将大大增加成本，难以实现工业化生产。

发明内容

本发明提供了一种海兰地嗪的合成方法，该方法反应收率高，中间体和产物易于纯化，克服了现有技术的缺陷。

本发明涉及海兰地嗪的制备方法，本发明公开了一种由5-溴汉防己甲素制备海兰地嗪的制备方法。本发明还公开了一种通过以汉防己甲素为原料，经过溴代、甲氧基化制备海兰地嗪的制备方法。本发明所公开的制备方法采用汉防己甲素为原料，反应收率高，中间体和产物易于纯化，可以用于海兰地嗪的工业制备。

本发明公开了如下方法：

一种海兰地嗪的制备方法，其特征在于，5-溴汉防己甲素在催化剂的作用下经甲氧基化反应制得海兰地嗪。

如上所述的海兰地嗪的制备方法，其特征在于，所述的5-溴汉防己甲素由汉防己甲素经过溴代反应制得。

如上所述的海兰地嗪的制备方法，其特征在于，所述汉防己甲素在酸性溶剂条件下进行溴代反应，溴代试剂为N-溴代丁二酰亚胺、1，3-二溴-5，5-二甲基海因、溴单质。

如上所述的海兰地嗪的制备方法，其特征在于，所述的酸性溶剂为甲酸、乙酸、三氟乙酸。

如上所述的海兰地嗪的制备方法，其特征在于，所述的甲氧基化反应是在N，N-二甲基甲酰胺和甲醇中，在催化剂作用下与甲醇钠或甲醇钾进行取代反应，制得海兰地嗪。