[发明专利]一种RGD多肽偶联的酞菁硅光敏剂的合成和应用

说明书

本发明涉及一种以RGD多肽为靶向基团的酞菁硅光敏剂及其制备方法和在肿瘤光动力治疗方面的应用。以酞菁硅(SiPc)作为光敏部分与RGD多肽配基连接，并在结构中引入聚乙二醇(PEG)和含羧酸基团的片段，能制备出一系列具有肿瘤靶向性的新型光敏剂。其中的一个偶联化合物RGD‑(Linker)₂‑Glu‑SiPc具有很好的光物理和光动力性能，对于受体阳性肿瘤细胞的EC₅₀值在10‑20nM之间，并可在一次给药的情况下，治愈小鼠身上的恶性胶质瘤，且连续观察35天没有出现复发，在肿瘤光动力治疗领域显示出了很好的应用前景。

本发明属于肿瘤光动力治疗用新型光敏剂领域，涉及一种以RGD多肽为靶向基团的酞菁硅光敏剂及其制备方法和在肿瘤光动力治疗方面的应用。

背景技术

作为光动力治疗(Photodynamic therapy,PDT)用第二代光敏剂的典型代表—酞菁光敏剂由于具有优越的光物理性质，在红外到近红外区域(650nm)具有较强的光吸收(消光系数ε1×10⁵升/摩尔·厘米)和较高的单线态氧量子产率等诸多优点，一直是光敏剂领域的研究热点，但是该类光敏剂结构中含有疏水性极强的酞菁环，在水中溶解度很小，而且容易聚集导致光学淬灭，使得大多数酞菁光敏剂很难在PDT应用中取得好的实际效果。

将酞菁环与多肽配基结合是一种非常有用的优化酞菁类化合物物理性质的方法，因为多肽类配基有很好的水溶性和受体靶向能力，酞菁类化合物与多肽配基结合后可以明显增加整个化合物的水溶性，同时也可大大降低酞菁类化合物的聚集趋势，赋予其肿瘤靶向特异性。目前，国内外研究大多集中在酞菁锌-多肽相结合的化合物方面，虽然该类化合物具有一定的水溶性和肿瘤靶向性，但是由于酞菁锌光活性较弱，EC₅₀值仅在1-10μM之间，尚不能满足作为光敏剂在体内癌症光动力治疗中应用的性能要求。

相对于酞菁锌，酞菁硅(SiPc)具有更高的光动力活性，EC₅₀值在纳摩(nM)的范围内。因此，用酞菁硅与多肽结合构建的光敏剂比酞菁锌类光敏剂会具有更好的光动力活性。本发明中，我们以酞菁硅作为光敏部分，以Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys(RGDfK多肽,简称RGD)多肽环状序列作为配基，合成出一系列新型光敏剂，并进行了光物理以及体内外生物活性评价。研究发现，其中的一个偶联化合物RGD-(Linker)₂-Glu-SiPc具有很好的光物理和光动力学性能，对于受体阳性肿瘤细胞的EC₅₀值在10-20nM之间，并可在一次给药的情况下，可治愈小鼠身上的恶性胶质瘤，且连续观察35天没有出现复发，在肿瘤光动力治疗领域显示出了很好的应用前景。

发明内容

本发明以酞菁硅作为光敏部分，以Arg-Gly-Asp-d-Phe-Lys(RGDfK多肽,简称RGD)多肽环状序列作为配基，合成出一系列新型光敏剂，并进行了光物理以及体内外生物活性表征。简称为.RGD-SiPcRGD-Linker-SiPc,RGD-(Linker)₂-SiPc和RGD-(Linker)₂-Glu-SiPc的一系列化合物的结构式为：

4,RGD-SiPc(此时R＝R₁)

5.RGD-Linker-SiPc(此时R＝R₂)

6.RGD-(Linker)2-SiPc(此时R＝R₃)

7.RGD-(Linker)2-Glu-SiPc(此时R＝R₄)

R₁:

R₂:

R₃:

R₄: