[发明专利]一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法

说明书

本发明是一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，包括采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN、制备胆甾醇琥珀酰基白芨多糖及将LN冷冻干燥粉碎，与胆甾醇琥珀酰基白芨多糖按混合并通过压片机压制成骨架片等步骤。本专利通过骨架溶蚀机制实现对“纳米粒”整体释放的控制，可克服渗透泵体系所存在的问题。相对而言，骨架溶蚀体系的组成较为简单，其释放仅受骨架溶蚀速率的控制，因此不存在释放动力不足的问题。另一方面，骨架的溶蚀速率可以通过选择合适的载体材料加以调节，因此可以大大提高“纳米粒”的载药量，尤其适用于中药。

技术领域：本发明提供一种两亲性多糖高分子材料作为骨架溶蚀体系控制载药脂质纳米粒作为整体单元释放的制备方法，属于化学合成药物技术领域。

背景技术：纳米结构脂质载体(Nanostructured Lipid Carriers,NLC)是在固体脂质纳米粒的基础上逐渐发展起来的一种新型药物递送载体。其载药量高、生物相容性好、便于工业化生产，可以显著提高难溶性药物的口服生物利用度。然而，口服后NLC将会被胰脂肪酶快速降解，使得包载其中的药物吸收较为迅速，药动学不具有典型的缓控释特性，难以达到长效的目的。为实现纳米粒整体释放，有学者采用渗透泵原理控制“纳米粒”的整体释放，将脂质纳米粒(lipid nanoparticle,LN)混合其他辅料制成渗透泵片，水分通过半透膜进入片芯将LN重新分散，并形成高渗透压，LN粒子通过渗透压控释原理释放。其体外释放曲线具有典型的零级释放特征，相对于片芯，渗透泵片血药浓度较为平稳，且显著延长了药物的tmax和MRT。虽然基本验证了控制“纳米粒”整体释放的学术思想，该设计仍具有很大的局限性：

(1)释放动能不足。“纳米粒”的粒径一般在100nm以上，相对于药物分子来说要大许多，通过小孔释放机械阻力较大，尤其是后期释放。

(2)载药量较小。为保证足够的释放动力，往往加入大量渗透压活性物质和助推剂，这势必限制“纳米粒”在制剂中的含量，尤其不适用于剂量较大的中药。

(3)胰酶可能通过渗透泵片小孔进入片芯，提前将LN脂解而无法整体释放。

发明内容：

发明目的：本发明的目的在于提供一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法。

技术方案：

一种两亲性白芨胶骨架控制脂质纳米粒释放的制备方法，其特征在于：

该制备方法包括：

(1)载水飞蓟素脂质体(LN)的制备；

分别用双混合硬脂酸甘油酯或单硬脂酸甘油酯作为固体油相；

油酸为液体油相；

吐温-80、磷脂或泊洛沙姆188、磷脂作为混合乳化剂；

采用熔融高压均质法制备载水飞蓟素LN；

(2)两亲性白芨胶——胆甾醇琥珀酰基白芨多糖的制备；

取胆甾醇和琥珀酸酐各8g～12g置于容器中，加入140mL～160mL除水吡啶溶解，室温反应72h，停止反应；

将反应液倒入冰盐酸溶液中，析出白色絮状沉淀；放入冰箱中冷藏过夜，抽滤，收集滤纸上的白色沉淀；

沉淀用蒸馏水洗至pH>5，然后于乙酸乙酯-乙醇中重结晶，进行纯化75℃～80℃下干燥，得白色针状胆甾醇琥珀酸酯；

取白芨多糖样品0.15g～0.25g溶解于35mL～45mL N,N-二甲基甲酰胺中；

取胆甾醇琥珀酸0.03g、1－乙基－(3－二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐0.55g～0.60g、三乙胺0.22g～0.27g，溶解于28mL～32mL的DMF中，室温搅拌，反应活化1.5h；