[发明专利]一种前列腺癌的标志物SPOP及其在指导肿瘤治疗中的应用

说明书

技术领域

本发明属于癌症指导治疗领域，具体涉及SPOP作为标志物对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗的应用。

背景技术

前列腺癌(Prostatic Cancer,PCa)是一种严重威胁男性健康的恶性肿瘤，占全球肿瘤发病率第二位、死亡率第六位。我国PCa的发病率近年来一直处于显著的上升趋势。晚期前列腺癌激素治疗敏感性的差异。雄激素阻断治疗是晚期前列腺癌的主要治疗方式，但是，许多学者在临床实践中发现，尽管在首次治疗时运用持续性雄激素阻断治疗对近90％的患者有效，但几乎所有患者在2～3年内均不可避免地进展为雄激素非依赖性前列腺癌，且发生上述转归的患者预后差，中位生存时间仅为18个月。晚期不同前列腺癌患者对内分泌治疗的反应差别迥异，这种现象临床上称之为前列腺癌对内分泌治疗的敏感性不同，综合国际国内研究，这种敏感性的差异尚无有效方法准确预测，这便导致了众多晚期前列腺癌的患者无奈地接受了不合理，不规范的内分泌治疗。溴结构域与额外末端结构域蛋白(Bromodomain and extraterminal domain,BET)逐渐成为乳腺癌和白血病中新的治疗靶点，应用BET小分子抑制剂可以有效抑制肿瘤的生长。而E3泛素酶亚层基结合配接器斑点型POZ蛋白(E3ubiquitin ligase substrate‐binding adaptor speckle‐type POZ protein,SPOP)在前列腺癌中发生高频的突变。

发明内容

本发明的目的在于提供SPOP作为标志物对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗的应用，通过SPOP的检测，提高对前列腺癌进行BET抑制剂治疗的成功率。本发明发现野生型SPOP蛋白通过识别降解子模体能够结合并诱导BET蛋白家族(BRD2/3/4)发生泛素化降解。SPOP为泛素连接酶E3家族成员Cul3与底物结合的桥梁蛋白(adaptor)，通过介导许多核蛋白的泛素化而促进它们的降解，从而参与调控细胞的多种功能。本发明中，作为前列腺癌的标志物可以是SPOP的DNA、mRNA或由其编码的蛋白质。所述SPOP DNA基因Pubmed Gene ID为8405，在NCBI中的序列号(NCBI Reference Sequence):NG_041815.1，序列见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/NG_041815.1。所述SPOP mRNA的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示，见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/AJ000644.1；所述SPOP蛋白质序列如SEQ ID NO.2所示，见https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/NP_003554.1。本发明中，可通过SPOP DNA是否发生突变，以及SPOP的mRNA或由其编码的蛋白质的表达水平变化，确定基因的表达水平变化，从而对前列腺癌进行分子分型以及指导前列腺癌患者应用BET抑制剂进行治疗。

本发明还提供了SPOP DNA的扩增引物或检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型的产品中的应用，所述SPOP DNA的检测试剂可以但不限于是特异性检测SPOP DNA的核酸探针。通过SPOPDNA是否突变进行定量，来对前列腺癌进行分子分型。

本发明还提供了SPOP mRNA的扩增引物或检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型的产品中的应用，所述SPOP mRNA的检测试剂可以但不限于是特异性检测SPOP mRNA的核酸探针。通过对所述基因SPOPmRNA的表达水平进行定量，来对前列腺癌进行分子分型。所述mRNA的表达水平可通过以下方法确定：微阵列技术、RNA印迹和定量PCR；所述定量PCR为实时定量PCR或多重PCR等。

本发明还提供了SPOP蛋白质的检测试剂在制备对前列腺癌进行分子分型的产品中的应用，所述蛋白质的检测试剂可以但不限于是特异性检测SPOP蛋白质的抗体。通过对SPOP蛋白质的表达水平进行定量，来对前列腺癌进行分子分型。所述SPOP蛋白质的表达水平可通过以下方法确定：免疫组织化学、蛋白质印迹、ELISA、RIA和质谱法等。