[发明专利]一种依鲁替尼对映异构体的检测方法

说明书

本发明公开了一种依鲁替尼对映异构体的检测方法，属于药物分析技术领域，其主要包括系统适用性试验溶液的制备、对映异构体对照品溶液的制备、供试品溶液的制备、色谱条件与系统适用性试验及依鲁替尼对映异构体测定这5个步骤。本发明检测方法具有较高的准确度、精密度，耐用性强，可以准确反映依鲁替尼原料药中对映异构体的含量，适合工业上用于依鲁替尼对映异构体的检查及质量控制，从而可为质量标准的制定提供合理的依据，以便能够更好的控制和掌握产品质量，并提高临床用药的安全性。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种依鲁替尼对映异构体的检测方法。

背景技术

慢性淋巴细胞白血病（Chronic Lymphocytic Leukemia，CLL）是因形态成熟的淋巴细胞不能够正常凋亡，反而在淋巴组织中克隆性增殖而引起的一种慢性血液系统恶性肿瘤。CLL有一定的家族遗传性，属于B细胞非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin’s Lymphoma，NHL)中较常见的一种。套细胞淋巴瘤(Mantle Cell Lymphoma，MCL)是一种罕见的B细胞NHL，约占全部NHL的5%-10%，兼具恶性淋巴瘤的难治愈性及侵袭性。MCL不易诊断，约85%的患者确诊时已处于Ⅲ～Ⅳ期；且易复发，是远期生存率最低的亚型淋巴瘤。临床上常表现为高热乏力、脾脏和淋巴结肿大、胃肠道累及和对神经系统的浸润。目前CLL的一线治疗方案是FCR方案，即氟达拉滨（F）、环磷酰胺（C）和利妥昔单抗（R）三者联合治疗的方案，该方案有一定疗效，但无疾病进展生存率为38%，3或4级不良反应时有发生。MCL常选用蒽环类或含大剂量阿糖胞苷的药物，然而对常规化疗药大多不敏感，虽然已有较多药物用于治疗，但患者的总生存期并没有明显延长；尽管也采用药物与单抗联合化疗的方案治疗MCL，但毒性较大，感染发生率约为14%，3～4级不良反应发生率高达87%。因此，可行的治疗方案和高效安全的药物有待推出。

由Pharmacyclics公司和杨森制药（Jassen）共同研制的依鲁替尼（Ibrutinib，商品名Imbruvica）作为口服的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂类首创新药，于2013年2月被FDA授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月13日和2014年2月12日批准为MCL和CLL的治疗药物。依鲁替尼的化学名称为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，其结构式如下所示：

。依鲁替尼对映异构体与依鲁替尼呈镜像对称，其化学名称为1-[(3S)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮。

由于依鲁替尼是单一对映体，控制其原料药中的杂质含量特别是其对映异构体的含量对于降低其不良反应具有重要的意义。专利CN 104407067A公开了一种对依鲁替尼及其异构体进行HPLC检测的方法，但该方法存在一些弊端，如①运行时间较长，单针运行时间35min以上；②未列出异构体杂质的计算方法，也未进行方法学验证；③未进行异构体的检测限和定量限的确定，异构体杂质在依鲁替尼原料药中的百分比（即ee值）也未知。由此可见，现有技术的检测结果并不能真实反应药物中异构体杂质的含量。基于此，本发明提供一种依鲁替尼对映异构体检测方法及其质量控制标准。

发明内容

本发明的目的在于提供一种依鲁替尼对映异构体的检测方法，其具有较高的准确度、精密度，耐用性强，可准确反映依鲁替尼原料药中对映异构体的含量，从而可为质量标准的制定提供合理的依据，以便能够更好的控制和掌握产品质量，并提高临床用药的安全性。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种依鲁替尼对映异构体的检测方法，其包括如下步骤：