[发明专利]一种2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸的制备方法

说明书

本发明公开了一种2‑（2‑甲氧基苯基）‑5‑氧代四氢呋喃‑3‑羧酸的高效合成方法，以邻甲氧基苯甲醛、丁二酸酐为原料，采用氯化镉/三乙胺为催化剂，在非质子性惰性溶剂经过反应得到2‑（2‑甲氧基苯基）‑5‑氧代四氢呋喃‑3‑羧酸，本发明的合成工艺反应原料廉价易得，反应过程简单容易控制，产品后处理步骤少，收率高，产品纯度高，成本低，适应大规模工业化生产。本发明的制备方法克服了现有技术中采用氯化锌作为催化剂的时必须高温除水以获得较高收率的缺点，氯化镉不需要高温焙烧除水，不会出现转料困难的情况，适宜工业化生产。

技术领域

本发明涉及四氢呋喃衍生物的合成方法技术领域，具体说是一种2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸的制备方法。

背景技术

2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸俗称2-甲氧基仲康酸，CAS号：117621-06-4。它是芳基取代的3-羧酸-5-氧代四氢呋喃衍生物，主要用于医药、农药中间体的合成，是新型抗糖尿病药物米格列奈II的关键中间体。

专利WO2008089461公开了一种用于糖尿病、癌症、炎症、神经性衰退病症、感染和心血管疾病的二酮类化合物的合成及应用方法。其中包含相关中间体芳基取代的-3-羧酸-5-氧代四氢呋喃的合成和异构体拆分过程。其中邻甲氧基苯甲醛与丁二酸酐在氯化锌/三乙胺催化下室温反应24h，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸，收率仅有49%。

专利WO2005040109公开了一种用于治疗黑皮质激素紊乱的黑皮质激素受体化合物的结构和使用方法。其中涉及一步重要中间体芳基取代的仲康酸合成方法。在甲苯溶剂中，以无水乙酸钠为催化剂，4-氯苯甲醛与丁二酸酐回流反应得到2-（4-氯苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸，收率33%。

美国神经内分泌生物科学研究所的Joe A. Tran（Bioorganic &MedicinalChemistry Letters 18（2008）1124-1130）等人研究了作为黑皮质激素-4受体的四氢噻吩和四氢呋喃衍生物的合成方法。其中也包含了对氯苯甲醛与丁二酸酐反应制备相应仲康酸的步骤，其所用合成工艺方法与专利WO2005040109一致。

上述合成方法的存在重要的缺陷：1、反应收率低，最高仅有49%，处理过程繁琐，合成成本高。2、实验人员在实验过程中发现，氯化锌吸湿性强，不易干燥除水，要想取得较好的收率，氯化锌需要高温焙烧除水，对反应环境的要求高，转料困难，不适合工业化生产。

发明内容

为解决上述问题，本发明的目的是提供一种2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸的制备方法。

本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：

一种2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸的制备方法，包括以下步骤：

①将邻甲氧基苯甲醛、丁二酸酐溶于非质子溶剂中，然后向其中加入氯化镉，得到混合液，将混合液的温度降低至0~5℃，并在该温度下向其中滴加三乙胺，滴加完毕升温至反应温度20~140℃，反应6~48小时，得到反应液；

邻甲氧基苯甲醛、丁二酸酐、非质子溶剂、氯化镉和三乙胺的摩尔体积比为0.1mol：0.1~0.2mol：100~150ml：0.2~0.25mol：0.2~0.25mol；

所述非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、甲苯或二甲苯；

②向步骤①所得反应液中加入水，用盐酸调节pH至2~3，分液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并水相，将合并水相用盐酸调节pH至2~3，析出黄色固体，过滤，得滤饼；将所得滤饼用甲苯重结晶，得到2-（2-甲氧基苯基）-5-氧代四氢呋喃-3-羧酸；步骤①所得反应液、水和甲苯的体积比为1：0.8~1：0.5~1。

优选的，非质子溶剂为二氯甲烷或二甲苯。