[发明专利]一种丹参酮ⅡA多肽超分子水凝胶新型纳米载药体系及其制备方法

说明书

本发明涉及一种丹参酮ⅡA(TsⅡA)多肽超分子水凝胶新型纳米载药体系及其制备方法。以丹参酮ⅡA为治疗药物，萘乙酸‑苯丙氨酸‑苯丙氨酸‑甘氨酸(Nap‑FFG)短肽为载体，利用Nap‑FFG在水或盐溶液中形成的超分子自组装纳米纤维结构，按一定比例物理包裹疏水性药物而形成难溶性丹参酮ⅡA的多肽超分子水凝胶纳米载药体系。该体系可显著改善难溶性活性药物在水或生理溶液中的溶解度及分散性，明显提高载药能力；超分子水凝胶形成的自组装纤维纳米结构可显著提高载药体系的稳定性并获得良好的缓释效果。本发明的特点是载药体系的生物相容性好，载药量高，稳定性好，具有一定的缓释能力，延长难溶性药物的体内循环时间，提高生物利用度，从而增强丹参酮ⅡA在抗肿瘤及心血管疾病治疗领域的药物疗效。

技术领域

本发明属医药领域，具体涉及一种丹参酮ⅡA多肽超分子水凝胶新型纳米载药体系及其制备方法。

背景技术

近年来，越来越多的纳米药物(制剂)进入创新医药研发序列，以纳米材料为载体的创新药物和将传统药物改造为纳米新剂型迅速成为当前纳米生物医药领域的重要研究内容之一。纳米药物与传统药物相比，具有更好的溶解性、靶向性和缓控性，现已有多个品种纳米药物上市，如脂质体、纳米乳、纳米粒、聚合物水凝胶等。本发明旨在探索新型的纳米药物载体，对于更好地开发安全有效的具有自主知识产权的纳米药物意义重大。

超分子水凝胶是由糖类衍生物、碱基对或氨基酸小分子以非共价键自组装形成的聚集体，水含量通常高达95％，是上个世纪90年代才出现的一类新型水凝胶。因为具有高生物相容性、低生物毒性、易于降解和体内便于清除等优点，可称作医学工程“无痕”骨架。同时，超分子结构的可塑性、长度可调性、纵横比例的可控性、高序列层级的自组装性均可根据生物体内膜环境与生物学表达信号的要求“量身定制”。而且，凝胶因子自组装形成的三维纳米结构与细胞外基质在同一数量级，可为细胞的迁移、生长和分化提供接近人体的环境。这些优势使超分子水凝胶在药物传输、细胞培养和组织工程学领域备受青睐。

在过去的二十年中，小分子水凝胶在医药学领域的应用引起了广泛的研究兴趣并取得了丰硕的研究成果。研究者设计并合成了其他一些化学结构相似的短肽并测试其对于血小板聚集的抑制能力，结果表明:Nap-FFG多肽(萘乙酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸)是拥有抑制血小板聚集能力的最短有效序列，可以抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四稀酸(AA)、凝血酶和胶原诱导的血小板聚集。并且，多肽的成胶能力、侧链大小和亲疏水性对于抑制血小板聚集的能力至关重要。同时，针对Nap-FFG多肽的生物学特性及纳米特性，其在抗肿瘤药物研究领域亦成为一大热点。

丹参酮ⅡA通过参与刺激血管内皮微粒的生产和花生酸的代谢来发挥激活血小板，具有降低血小板凝集的功能，在扩张血管、保护血管内皮细胞、抗氧化、抗纤维化及抗心律失常等方面均发挥着极其重要的药理作用。尤其是其抗肿瘤的作用，越来越受到研究者的关注，在治疗白血病、肝肿瘤、胃肿瘤方面显示出较好临床疗效。但是，丹参酮ⅡA为小分子脂溶性成分，口服胃肠吸收差，半衰期短(1-2h)，体内生物利用度低，致使药效的发挥受到严重的限制；临床常用的丹参酮ⅡA磺酸钠注射液，也存在稳定性不理想，酸性过强及刺激性大等缺点，因此研究和开发新型丹参酮ⅡA制剂已成为医药研究领域的重点与难点。

发明内容

本发明的目的之一在于以丹参酮ⅡA为治疗药物，萘乙酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸 (Nap-FFG)短肽为载体，利用Nap-FFG在水或盐溶液中形成的超分子自组装纳米纤维结构，按一定比例物理包裹疏水性药物而形成难溶性丹参酮ⅡA的多肽超分子水凝胶纳米载药体系。该体系可显著改善丹参酮ⅡA在水或生理溶液中的溶解度及分散性，明显提高载药能力，显著提高载药体系的稳定性并获得良好的缓释效果，延长难溶性药物的体内循环时间，提高生物利用度，从而增强丹参酮ⅡA在抗肿瘤及心血管疾病治疗领域的药物疗效。

本发明提供了以丹参酮ⅡA为目标药物，Nap-FFG多肽为载体的一种超分子水凝胶新型纳米载药体系及其制备方法，技术方案具体如下：