[发明专利]制备抗病毒核苷酸类似物的方法

说明书

本申请是申请日为2012年10月3日、申请号为201280048965.7、发明名称为“制备抗病毒核苷酸类似物的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请案交叉参考

本申请案主张于2011年10月7日提出申请的美国临时专利申请案第61/544,950号的优先权权益，其全部内容以引用方式并入本文中。

背景技术

美国专利第7,390,791号和第7,803,788号(每一专利的全部内容均以引用方式并入本文中)描述了可用于疗法中的某些膦酸酯核苷酸类似物前药。一种此类前药是9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)：

此化合物也由化学文摘(Chemical Abstract)命名为N-[(S)-[[(1R)-2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]苯氧基氧膦基]-L-丙氨酸1-甲基乙基酯。美国专利第7,390,791号和第7,803,788号还揭示了此化合物的单富马酸形式和其制备方法(例如，参见实例4)。

化合物12、化合物13(其中X为卤基)和化合物15：

是可用于制备化合物16的合成中间体。化合物15描绘为在磷中心处的非对映异构体的混合物。组成化合物15的混合物的两种非对映异构体在此处示为化合物15a和15b。异构体15a在结构上与化合物16相同。

当前，业内需要制备化合物12、13、15和16的改进方法。具体来说，需要以高非对映异构体纯度制备化合物13、15和16的改进方法。所述改进方法可提供较高产率，更容易执行，或使用成本或毒性低于现行方法的试剂。

发明内容

本发明描述使用结晶诱导性动态拆分来分离9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的改进方法；以高非对映异构体纯度制备化合物13和15的改进方法；和制备化合物12的改进方法。

因此，在一个实施例中，提供一种方法，其包含使包含以下的溶液经历提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的选择性结晶的条件：a)适宜溶剂；b)适宜碱；c)非对映异构体混合物9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤；和任选地，d)9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一种或多种晶种。

在另一实施例中，提供一种通过以下方式制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物13的方法：用亚硫酰氯处理化合物12的甲苯溶液：

以提供化合物13，其中X＝Cl。

在另一实施例中，提供一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物16的9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)的方法，所述方法包含将至少约90％非对映异构体纯的化合物13：

(其中X为卤基)；在提供为至少约90％非对映异构体纯的化合物16(即，异构体15a)的条件下用胺11处理：

在另一实施例中，提供制备化合物12的方法：

其包含在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA：

以提供化合物12。

本发明还提供本文所揭示的新颖方法和中间体。

具体实施方式

下文针对基团、取代基和范围所列示的具体值只是为了进行说明；其不排除其它定义值或在针对所述基团和取代基所定义范围内的其它值。

通过结晶诱导性动态拆分制备化合物16

在一个实施例中，提供结晶诱导性动态拆分9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物15)以提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的方法