[发明专利]制备抗病毒核苷酸类似物的方法

权利要求书

1.一种方法，其包含使包含以下的溶液经历提供9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的选择性结晶的条件：

a)适宜溶剂；

b)适宜碱；和

c)9-{(R)-2-[((R,S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述溶液进一步包含9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一种或多种晶种。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述溶剂包含非质子性有机溶剂。

4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的方法，其中所述溶剂包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述溶剂包含乙腈。

6.根据权利要求1到5中任一权利要求所述的方法，其中所述碱为

1,5-重氮双环[4.3.0]壬-5-烯、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、7-甲基-l,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、维可碱(Verkade base)、金属碳酸盐、金属酚盐或PhOTMS与氟离子源的组合或其混合物。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯。

8.根据权利要求1到7中任一权利要求所述的方法，其中所述溶液进一步包含苯酚。

9.一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物13的方法，

其中X为卤基，所述方法包含用适宜卤化剂在提供至少约90％非对映异构体纯的化合物13的条件下处理化合物12：

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述卤化剂为亚硫酰氯(SOCl₂)、草酰氯(C₂O₂Cl₂)、三氯化磷(PCl₃)、氯三苯基膦盐、亚硫酰溴(SOBr₂)、草酰溴(C₂O₂Br₂)、三溴化磷(PBr₃)或溴三苯基膦盐。

11.根据权利要求9或10所述的方法，其中在包含以下的溶剂中用所述卤化剂处理化合物12：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1,2-二氯乙烷、1,4-二噁烷、环丁砜或三氯乙烯或其混合物。

12.根据权利要求9到11中任一权利要求所述的方法，其中在约-20℃到约110℃范围内的温度下用所述卤化剂处理化合物12。

13.根据权利要求9所述的方法，其中在约22℃到约110℃的温度下在甲苯中用亚硫酰氯处理化合物12，以提供化合物13a：

所述化合物13a为至少约90％非对映异构体纯。

14.一种制备为至少约90％非对映异构体纯的化合物16的化合物15的方法，

所述方法包含将至少约90％非对映异构体纯的化合物13：

其中X为卤基；在提供为至少约90％非对映异构体纯的化合物16的化合物15的条件下用胺11处理：

15.根据权利要求14所述的方法，其中X为氯。

16.根据权利要求14或15所述的方法，其中在-78℃到25℃的温度下在三乙胺存在下在适宜溶剂中用胺11处理化合物13。

17.根据权利要求14所述的方法，其进一步包含通过用适宜卤化剂处理化合物12来制备化合物13：

18.一种制备化合物12的方法，

其包含在适宜碱存在下用亚磷酸三苯酯处理PMPA：

以提供化合物12。