[发明专利]一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法

说明书

本发明涉及一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法，双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物具有式I所示结构：n独立选自0～3的整数，优选0、1、2；键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键“‑‑‑‑‑”表示单键或不存在。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物及其构建方法。

背景技术

天然产物(±)-pestaloxazine A是目前发现的唯一一例双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物(Org.Lett.,2015,17:4216-4219)，据报道，其对肠道病毒71型(EV71)具有很强的抑制活性，具备被开发作为抗EV71活性药物先导化合物的潜力。

目前尚未有关于双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物的构建方法，寻找一种构建该类骨架化合物的方法对于研究该类化合物的抗EV71构效关系，阐明其作用机制显得尤为重要。

发明内容

本发明提供一种双氮氧杂环螺二酮哌嗪骨架类化合物(简称式I化合物)、其立体异构体或药学上可接受的盐，其可用于制备pestaloxazine A化合物及其衍生物，进一步用于该类化合物的抗EV71活性研究，其特征在于式I化合物具有如下结构：

n独立选自0～3的整数，优选0、1、2；键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键“-----”表示单键或不存在。

为方便表述，当“-----”表示不存在时，式I化合物用式I-1结构表示，当“-----”表示单键时，式I化合物用式I-2结构表示，

本发明提供一种式I化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其特征在于选自如下化合物：

键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键

本发明提供一种式I-2化合物的合成方法，其特征在于包括式A-1化合物经环合反应制备式I-2化合物的步骤：

其中R₁为H或卤素(优选F、Cl、Br或I)；n独立选自0～3的整数，优选0、1、2；二酮哌嗪环中的键表示指向纸面里的键或指向纸面外的键肟基基团中的键表示碳氮双键可以为“E”型，也可以为“Z”型。

当R₁为H时，式A-1化合物在引发剂、碱的作用下，于有机溶剂中发生环合反应得到式I-2化合物；所述引发剂选自含Ag⁺化合物、过氧化苯甲酰或TEMPO，其中含Ag⁺化合物优选Ag₂CO₃、AgNO₃、AgOAc、AgOTf、Ag₂O中的一种或几种；碱优选碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐，如Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Rb₂CO₃、Cs₂CO₃、NaHCO₃、KHCO₃中的一种或几种；有机溶剂优选DMF、DMA、THF、乙腈、丙酮、甲苯、氯仿、四氯化碳、二氧六环、二氯甲烷中的一种或几种混合；反应温度为0℃至60℃，优选20℃至40℃。