[发明专利]抗发红组合物

说明书

本申请为2014年06月16日进入中国国家阶段、申请号为201280062273.8、申请日为2012年10月24日、发明名称为“抗发红组合物”的发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请根据美国专利法119(e)节的规定享有2011年10月28日提交的美国临时申请61/552,852号的优先权，通过引用将该临时申请的内容全部合并至本申请中。

发明领域

本发明大体涉及口服药物组合物领域，该药物组合物包括用于口内释放的部分阿司匹林（因而这部分阿司匹林可通过透黏膜途径被递送）和用于胃肠释放的另一部分阿司匹林。

背景

烟酸（也称为维生素B3、尼克酸和维生素PP）是与流行性营养缺乏症相关的五种维生素之一：烟酸缺乏症（糙皮病）、维C缺乏症（坏血病）、硫胺缺乏症（脚气病）、维D缺乏症（佝偻病）、维A缺乏症（夜盲和其他症状）。烟酸也被用于增加血液中的HDL胆固醇的水平，降低血液中甘油三酯的水平，降低血液中LDL的水平，减慢动脉粥样硬化斑块的进展并且有时导致斑块退化，并且在许多受控的人类实验中已被发现适度地降低心血管事件的风险和/或降低死亡率。

但是，服用烟酸导致患者具有几种副作用，这限制了其广泛的应用。最显著的是，烟酸的中间释放形式（烟酸IR）刺激前列腺素介导的脸部和躯干的发红。发红通常在服用后几分钟内（如15-20分钟）即感觉到，但可持续几天。此外，虽然程度不大，但延长的且持续的释放（SR）形式导致发红反应。经历发红副反应的患者随时间推移症状减轻，并最终发展出对发红部分耐受，但非针对耐受调脂作用(lipid-modifying effects)。但是，不舒适的程度使得许多患者在早期治疗阶段即停止治疗，因而从未达到该耐受阶段。此外，通常的烟酸IR的剂量为每天三次，这也是造成低患者依从度的一个因素。

已经做出许多努力以利用持续释放形式的烟酸（烟酸SR）来缓解烟酸IR（其在1-2小时内完全吸收）的副作用。烟酸SR需要至少12小时才能完全吸收，其仅获得些微的成功。烟酸SR比IR形式在调脂中的效用要低很多，并且其与肝中毒及胃肠道不耐受的发生率升高有关。

最近，开发出一种中间形式或延长释放形式的烟酸—烟酸ER，其吸收速率在8-12个小时。烟酸ER降低了服用烟酸IR观察到的发红比率，并降低了烟酸SR相关的肝中毒发生率。但是烟酸ER仍然比烟酸IR具有较多的肝中毒并且可能效用不及烟酸IR。

本领域知道，在服用烟酸IR之前约30分钟至约120分钟，服用非甾类抗炎药（NSAID），例如阿司匹林，可降低发红副作用。但是，烟酸IR的剂量方案需要其每天服用三次，因而患者需要每天在特定时间点服用NSAID三次。需要在六次或者更多的不同时间点服用这些药物可能是烟酸IR疗法低依从性的主要原因。

因此，需要开发出一种制剂，其在降低、甚至消除烟酸发红副作用方面是有效的，同时其帮助患者遵从该疗法的服药要求。

概述

已发现，与单独口内释放或GI释放相比，当阿司匹林被部分口内释放并经透黏膜递送、部分经胃肠道(GI)释放时，口服阿司匹林具有高得多的抗发红作用。而且，这种抗发红作用即使在同时服用（而不是在30分钟或更长时间后服用）烟酸时也能得到。而且，预期该发现可被推及其他降低烟酸发红的药物，特别是与阿司匹林具有在透黏膜递送和GI释放之间相似的暴露曲线（exposure profiles）的其他NSAID或NSAID的前药或代谢物。这种药物的非限制性例子包括各种cox抑制剂、NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、酮络酸(keterolac)、氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸(indocin)等)、水杨酸盐（例如阿司匹林、水杨苷、水杨酸、柳树皮等）、拉罗皮兰（laropiprant）、黄酮类（例如槲皮黄酮、毛地黄黄酮等）。

因此，根据本发明的一个实施方式，本发明提供了一种药物组合物，其包含含有第一亚治疗量的阿司匹林的第一部分，和含有第二亚治疗量的阿司匹林的第二部分，其中，当被口服给药至对象时，第一部分在口内分解或溶解，实质性地提供所述第一部分的阿司匹林的快速释放，并且第二部分比第一部分实质性地更难以在口内分解或溶解但能够在对象的胃肠道中被摄取和释放。

在另一个实施方式中，本发明提供一种药物组合物，其包含第一部分的阿司匹林和第二部分的阿司匹林，其中第一部分包含至少约40%的治疗有效量的阿司匹林并且能够在口内吸收，第二部分包含至少约40%的治疗有效量的阿司匹林，但不在口内分解或溶解，而在胃肠道吸收。