[发明专利]一种稳定的含伊维菌素类药物的自乳化固体组合物

说明书

本发明解决的技术问题是提高伊维菌素类药物的水可溶性和克服伊维菌素类药物在酸性条件下易水解的缺陷，以达到提高药物在体内的释放度，同时控制药物在酸性胃液中不被破坏或更少被破坏的目的；其二是克服药剂在保存期间，其活性成份的酸/碱催化降解和氧化降解问题，使药剂的有效组分降解的更少。本发明优选的组合物包含伊维菌素类药物、聚氧乙烯氢化蓖麻油缩合物、阿拉伯胶或/和聚乙烯吡咯烷酮、苯甲酸苄酯或氮酮、1，2‑丙二醇、玉米芯粉；组合物中还可加入其它抗寄生虫药物，优选的其它抗寄生虫药物为环丙氨嗪。

技术领域

本发明属于兽药制剂制备技术，具体涉及一种含伊维菌素类药物组合物的制备技术，用该技术制备的组合物具有药物溶出度高和更耐受酸/碱催化降解的特性。

背景技术

试验和资料记载：(1)伊维菌素类药物在水中几乎不溶解。如在1升水中仅能溶解6-9微克的伊维菌素。因此，在制备含伊维菌素类药物的口服固体制剂时，为了保证药物能被更多地吸收，改善药物的水溶性问题是必须考虑的技术环节。(2)伊维菌素类药物的分子结构中具有2个糖苷键，它易被酸催化水解而失去糖残基。例如伊维菌素易被酸催化水解而转化成活性较低的单糖伊维菌素B1a(MS H2B1a)和H2B1a糖苷配基(见表1)。而猪、鸡等动物的胃液多数呈酸性，其酸性最强可达到PH值1左右(约相当于0.1M盐酸的酸度)。这提示我们：通过提高制剂的耐酸性能，以阻碍酸性胃液对伊维菌素类药物的水解作用，可降低这类药物在口服过程中的损失，提供更多的可被吸收的药物。(3)伊维菌素类药物在碱性条件下其分子结构中的C2位易发生差向异构而转化为2-差向异构体H2B1a(2-epimer H2B1a)，它的驱虫活性仅为H2B1a活性的1％左右；C3＝C4位的双键易发生移位，转化为活性很低的Δ2，3H2B1a(见表3)；伊维菌素分子结构中具有的内酯键同样易被OH-攻击而遭到破坏。事实上，伊维菌素类药物在保存期间的降解，除了氧化降解外，还存在酸/碱催化降解问题。公开资料显示，该类药物在偏酸性条件下更稳定，适宜的PH值范围在4-6之间。我们通过用含伊维菌素的制剂进行的试验显示，当组成制剂的载体材料的PH大于6.2时，保质期内产生的杂质更多的是2-差相异构体伊维菌素B1a；当载体材料的PH值小于4.0时，保质期内产生的杂质更多的是单糖伊维菌素B1a。(4)伊维菌素类药物与空气接触，容易发生氧化降解，制备含伊维菌素类药物的固体制剂时，通过在制剂中加入抗氧化剂来解决药物的氧化降解问题，很难达到预期的效果。

综上所述，在制备含伊维菌素药物的制剂时，需要解决药物的水不溶性问题和克服药物的氧化降解、酸/碱催化降解问题。

表面活性剂作为增溶剂或助溶剂，不但可提高一些疏水性药物的水可溶性，并且特定的表面活性剂的存在，可增强一些含有易水解药物的制剂在酸性或碱性环境中的稳定性，“这是因为表面活性剂在溶液中可形成胶束，即形成了一种屏障”，这种裹着药物的“胶束屏障”阻碍了H+、OH-对易水解药物的进攻。但如果表面活性剂选择不当，反而会使药物更易被酸/碱催化降解。例如十二烷基硫酸钠(以下简称SDS)，它对伊维菌素的酸催化水解具有显著的增强作用(见表2)。因此，通过应用表面活性剂的方法来提高疏水性药物的水可溶性，同时要求制剂具有耐受酸的催化水解作用和提高制剂在保存期间的稳定性，表面活性剂种类的选择无疑是至关重要的技术环节。

发明内容