[发明专利]一种洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，特别涉及一种洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物及其制备方法与应用。

背景技术

洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)是一种重要的条件致病菌，常常引起呼吸道感染、肺炎、泌尿道感染等医院内感染，也是导致囊性纤维化(Cystic fibrosis，CF)、免疫功能低下患者发生死亡的主要原因，严重危害着人类的健康与生命。随着抗生素的大量广泛使用，将会给高耐药菌继续提供选择压力，促进其复制、组构及共同享用耐药基因，加快了多重耐药性(Multidrug resistance，MDR)的产生。

因此，有必要研究一种既能抑菌，又不会使B.cepacia产生耐药性的抗菌药物。

发明内容

本发明的首要目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物。

本发明的另一目的在于提供所述的洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供所述的洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物的应用。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物，名称为Z-14-甲基-2-十五烯酸(英文名：(Z)-14-methylpentadec-2-enoic acid)，分子式如式(I)所示：

所述的洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物的制备方法，优选包含如下步骤：以11-甲基-十二醇为底物，进行溴代反应，生成溴代11-甲基-十二烷；随后与丙炔酸在有机溶剂中，在催化剂I的作用下生成14-甲基-2-十五炔酸；最后加入有机溶剂II，在催化剂II的作用下进行加氢反应，生成Z-14-甲基-2-十五烯酸。

所述的溴代反应的反应原料优选为溴化磷(PBr₃)。

所述的11-甲基-十二醇与所述的溴化磷优选为按摩尔比1：1配比。

所述的丙炔酸的用量优选为相对于所述的溴代11-甲基-十二烷过量，从而反应更为完全；优选地，所述的丙炔酸的用量和所述的溴代11-甲基-十二烷按摩尔比1.1～1.5:1配比。

所述的有机溶剂I优选为六甲基磷酸三酰胺(HMPT)。

所述的催化剂I优选为正丁基锂(n-BuLi)。

所述的催化剂I的用量为催化用量；优选地，所述的催化剂I的用量相对于所述的溴代11-甲基-十二烷为过量；所述的催化剂I和所述的溴代11-甲基-十二烷按摩尔比2～2.5:1配比。

所述的有机溶剂II优选为二羟基聚醚。

所述的二羟基聚醚的用量相对于所述的14-甲基-2-十五炔酸为过量；所述的二羟基聚醚的摩尔用量优选于相当于所述的14-甲基-2-十五炔酸摩尔量的50～60倍。

所述的催化剂II优选为硫酸钡。

所述的催化剂II的用量为催化用量；优选地，所述的硫酸钡的用量相对于所述的14-甲基-2-十五炔酸为过量；所述的硫酸钡的摩尔用量优选于相当于所述的14-甲基-2-十五炔酸摩尔量的50～60倍。

所述的洋葱伯克霍尔德菌抗菌化合物在制备用于治疗洋葱伯克霍尔德菌病的药物中的应用。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

本发明提供的化合物Z-14-甲基-2-十五烯酸对洋葱伯克霍尔德菌进行了抑菌实验，结果显示，本发明化合物对洋葱伯克霍尔德菌BDSF群体感应系统有很好的干扰效果，并且具有药理活性，其在不抑制供试菌株H111的生长的情况下，当浓度为20μM时，就表现出抑制供试菌株H111运动性和生物膜形成的效果；当化合物浓度达100μM，其运动性和生物膜的抑制效果与rpfFBC突变体(BDSF信号合成酶)减弱效果一致。此外，在A549细胞毒力实验中，当Z-14-甲基-2-十五烯酸浓度达50μM时，其显著抑制了供试菌株H111对A549细胞的毒力，综上，化合物Z-14-甲基-2-十五烯酸对洋葱伯克霍尔德菌BDSF群体感应系统有着很好的干扰抑制效果，并且表现出明显的抗菌效果。

由于化合物Z-14-甲基-2-十五烯酸不直接抑制洋葱伯克霍尔德菌生长、不会对洋葱伯克霍尔德菌产生选择性压力，也就不会导致耐药病原菌的产生。

附图说明

图1是本发明中化合物Z-14-甲基-2-十五烯酸的化学合成流程图。

图2是实施例2中微孔板稀释法测定抑菌实验的结果图。

图3是实施例3中化合物Z-14-甲基-2-十五烯酸抑制菌株H111运动性的结果图。