[发明专利]一种细胞穿膜肽透皮吸收促进剂及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明属于透皮吸收促进剂技术领域，涉及一种细胞穿膜肽透皮吸收促进剂及其制备方法和应用。

背景技术

经皮给药系统(Transdermal Drug Delivery System，TDDS)是指在皮肤表面贴敷给药，药物由完整皮肤吸收进入体循环而产生疗效的一类剂型。与传统给药方式相比，它具有独特的优势，主要表现在：避免口服给药，使药物免受胃肠道生理因素和肝脏首过效应的影响；避免药物对胃肠道的刺激；可长时间维持较稳定的血药浓度，避免出现血药浓度的峰谷变化，从而降低药物不良反应；使用方便；如果出现较严重的不良反应可随时撤药等。这种新型的给药方式一经问世就备受医药界的关注。但由于皮肤的屏障作用会阻碍药物的通过，使药物的经皮渗透量较低，TDDS的应用受到了一定的限制。由于许多药物透皮吸收速率和透皮药量比较低，不能满足临床治疗要求，因此提高药物透皮给药能力就成为了开发透皮给药系统的关键。解决这个问题常用方法包括药剂学方法、化学方法和物理方法等，应用渗透促进剂是改善药物经皮渗透吸收的首选方法。

透皮吸收促进剂(penetration enhancers)是指既能可逆地改变皮肤角质层的屏障作用以促进药物渗透进入皮肤，又不损伤皮肤活性细胞，不会对皮肤造成严重刺激与损伤的化学物质，是透皮吸收系统(Transdermal Therapeutic System,TTS)中重要组成部分。透皮吸收系统无肝脏“首过效应”，不被胃肠道消化液破坏，可提供预定、较长作用时间，并降低药物毒性和不良反应、维持稳定而持久的血药浓度，从而提高疗效。研究、开发新型透皮吸收促进剂不仅可促进TTS的发展，而且对于许多慢性疾病以及局部治疗及预防提供简单、方便并行之有效的制剂种类，具有较为广阔应用前景。

目前，常用透皮吸收促进剂可分为：①有机溶剂类：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基亚砜以及二甲基酰亚胺；②表面活性剂类：阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂；非离子型表面活性剂等；③月桂氮卓酮及其同系物；④有机酸、脂肪酸类：油酸、亚油酸及月桂醇；⑤角质保湿与软化剂：尿素、水杨酸以及吡咯酮类；⑥萜烯类：薄荷醇、樟脑、柠檬烯等。除此之外，氨基酸及一些水溶性蛋白质、磷脂等也可增加许多药物的皮肤吸收。但是这些常用透皮吸收促进剂都存在自身不足之处，如长期使用对皮肤有刺激性、使用全身吸收对身体器官有毒性、生产较为困难、成本较高等。

因此，需要开发新型的透皮吸收促进剂，为制药工业和临床用药提供更多的选择。

发明内容

发明的目的在于提供一种细胞穿膜肽透皮吸收促进剂，其具有良好促进透皮吸收作用，可应用于经皮给药制剂的制备。

本发明的目的还在于提供所述透皮吸收促进剂的制备方法和应用。

本发明是通过以下技术方案来实现：

一种细胞穿膜肽透皮吸收促进剂，该透皮吸收促进剂为脂肪酸修饰的多聚精氨酸，结构式为：

其中，n＝9或10；R为13～21个碳原子的直链烷烃基团。

优选地，n＝9。

优选地，R为饱和直链烷烃基团。

优选地，R为17个碳原子的饱和直链烷烃基团。

优选地，所述精氨酸为D型精氨酸。

所述的细胞穿膜肽透皮吸收促进剂的制备方法：采用多肽固相合成法。

优选地，采用十二通道半自动多肽合成仪合成多聚精氨酸。

优选地，所述制备方法包括步骤：

1)通过多肽固相合成法合成脂肪酸修饰的带保护的多聚精氨酸；

2)切割多肽和脱保护；

进一步优选地，在步骤1)中，其包括具体步骤：

1-1)将2-氯三苯甲基氯树脂放入反应管中，加入溶剂进行溶胀。优选地，所述溶剂为二氯甲烷(DCM)；溶胀时间为20～40min；

1-2)除掉步骤1-1)中的溶剂，加入Fmoc-Arg(pbf)-OH、DMF和有机碱，震荡40～80min，加入甲醇封闭未反应的树脂；去掉反应管中的液相。优选地，相对于树脂，Fmoc-Arg(pbf)-OH为3～5倍摩尔量，有机碱为9～12倍摩尔量；进一步地，有机碱为二异丙基乙胺(DIEA)；