[发明专利]一种维格列汀的纯化方法

说明书

本发明公开了一种维格列汀的纯化方法，通过用四氢呋喃做溶剂，重结晶方法除去杂质双取代物，最终使杂质双取代物含量降至0.1％，维格列汀纯度大于99.8％，提高了维格列汀的品质，进而为提高维格列汀药物的质量提供了可靠地保证。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种维格列汀的纯化方法。

背景技术

维格列汀是一种具有选择性DPP4抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。II型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。维格列汀与DPP-4催化位点共价结合，作用迅速，缓慢解离，因而可快速持久提高体内活性GLP-1水平，有效覆盖餐时和空腹时段，更有利于患者糖化血糖蛋白(HbAlc)水平达标。由于维格列汀独特的作用机制，其降糖效果显著，且未葡萄糖浓度依赖性降糖，因此低血糖少，不增加体重，更安全。维格列汀同时改善α、β细胞功能，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗，可解决II型糖尿病的多重病理生理缺陷。

维格列汀的合成方法中报道最多的路线如下式所示：

主要经过3步反应：步骤(1)以L-脯氨酰胺为起始原料，与氯乙酰氯发生亲核取代反应，生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；步骤(2)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺直接用脱水剂脱水得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；步骤(3)3-氨基-1-金刚烷醇和(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈发生亲核取代反应，生成目标化合物维格列汀。在步骤(3)中，由于3- 氨基-1-金刚烷醇的氨基为伯胺，参与反应很容易产生杂质双取代物，经多批次检验发现，该杂质或多或少的存在于终产品维格列汀中，不利于维格列汀的纯化。

发明内容

本发明提供一种维格列汀的纯化方法，包括以下步骤：

(1)将含有杂质双取代物0.5％～1％的维格列汀加入到四氢呋喃中；

(2)将步骤(1)形成体系加热升温至65～70℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液；

(3)向步骤(2)得到的滤液冷却降温至0～5℃，缓慢搅拌，析晶3～4小时；

(4)将步骤(3)所得晶体过滤，得滤饼，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到含有杂质双取代物小于0.1％的维格列汀，纯度大于99.8％。

优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～20mL/g。

优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～15mL/g。

优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～10mL/g。

优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～8mL/g

优选的，所述步骤(4)中洗涤用的四氢呋喃预冷至0～5℃。

优选的，所述步骤(4)中真空干燥的条件为45～50℃真空干燥6～10h。

优选的，所述步骤(4)中真空干燥的条件为45～50℃真空干燥6～8h。

为了去除杂质双取代物，提高维格列汀的产品质量，申请人尝试了用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮等溶剂重结晶，意外发现用四氢呋喃做溶剂，除杂效果较好。

表1重结晶溶剂的研究