[发明专利]一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺

说明书

本发明涉及一种绿色制备培哚普利新工艺，主要是通过使用3‑酮酸已酸乙酯为原料氧化脱亚甲基方法，合成2‑酮戊酸乙酯，然后通过与具有不对称光学活性的L‑丙氨酸甲酯盐酸盐进行缩合氨化及不对称氢化催化反应获得不对称光活性中间体N‑[(S)‑乙氧羰基丁基]‑(S)‑丙氨酸甲酯，后者在路易斯酸催化下，直接与(2S,3αS,7αS)‑八氢化吲哚‑2‑羧酸进行酰胺化反应，获得不对称光学活性产物培哚普利，然后与叔丁胺生成盐而获得医用培哚普利叔丁胺盐无定形晶体。该合成工艺路程短(只有四步)所有反应过程，绿色友好，方法简单，条件温和，产率高，费用低，是一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种培哚普利叔丁胺盐的绿色制备方法。

发明背景

培哚普利(perindopril)是一种重要的非巯基的血管紧张素Ⅰ转换酶(angiotensin converting enzyme,ACE)抑制剂的前药，通过在体内迅速代谢为活性二酸培哚普利拉而发挥作用。口服给药,吸收迅速、完全,生物利用度高于70％,且不受食物影响。培哚普利代谢所得的培哚普利拉与ACE结合产生的酶复合物离解缓慢,药物半衰期为25～30h，因此显示出给药后降压作用强,持续时间久特征。临床上主要是通过抑制血管紧张素Ⅱ生成及减少缓激肽降解,达到较好的降低血管阻力,增加大动脉顺应性的降压效果。同时发现该药对高血压患者的并发症及一些伴发疾病也具有良好影响,主要是延缓糖尿病性肾病进展、减轻肾小球硬化、减轻左心室肥厚、改善左心收缩功能、降低心梗后并发症及死亡率；同时还具有阻断醛固酮对利尿流失Na⁺产生的对抗作用。除此之外，该药也用于充血性心衰治疗，通过逆转充血性心衰的心肌结构改变，减轻心脏肥厚,使心内膜下胶原含量和心肌生化指标正常化，改变左室功能参数，使受损心脏收缩和舒张功能正常化及冠脉血流动力学正常化，并明显地阻止电生理异常，恢复充血性心衰正常的神经内分泌，降低交感活性,降低心钠素分泌而达到缓解充血性心衰作用。正是由于这种原因，有关培哚普利的制备新工艺一直是人们关注焦点。

目前制备培哚普利主要合成工艺主要有两类：第一类合成工艺(如图2所示)：以(2S,3αS,7αS)-八氢化吲哚-2-羧酸乙酯(8)为原料与N-Boc-丙氨酸(9)为原料，在DCCI与1-HBT(1-羟基苯并三唑)作用下缩合产生八氢化吲哚-2-羧酸-N-Boc-丙氨酸酯(10),然后在三氟乙酸催化下脱除保护基Boc获得八氢化吲哚-2-羧酸-丙氨酸酯(11)，该化合物再与2-酮基戊酸乙酯(2)进行缩氨化反应并在氰基硼氢化钠还原下，获得消旋体化合物(12)，然后，生成外消旋体的培哚普利。该路线使用三氟乙酸作为脱除保护基的试剂，酸性太强，工业上使用不便；其二，最终产物是外消旋体的培哚普利，未解决外消旋中间体(12)的分离问题；其三，合成关键的外消旋中间体(12)原料2-酮基戊酸乙酯(2)合成也比较复杂，所以该种合成方法并未在工业生产实际中应用。

目前工业上常使用的是第二类合成工艺路线(如图3所示)，该方法主要通 过丙酮酸(13)与L-正缬氨酸乙酸盐酸盐(14)原料进行缩胺化反应后，继而进行不对称氢化反应，获得关键性中间体光活性异构体N-[(S)-乙氧羰基丁基]-(S)-丙氨酸(15)，然后再与不对称光学异构体(2S,3αS,7αS)-八氢化吲哚-2-羧酸乙酯(8)进行各种酰胺化反应获得最终产物。在该类合成工艺中，各种工艺的不同点主要在于如何将关键中间体光活性异构体丙氨酸衍生物(15)的羧基转换成各类活性基团，最后与光学原料(8)进行温和的酰胺化反应，最终获得光活性培哚普利产物。但这类工艺也有很大弱点，首先是使用的关键光学活性中间体(15)的合成原料为具有光学活性的L-正缬氨酸乙酯，是非天然氨基酸，需要专门的合成，合成路线复杂；其次，在与(2S,3αS,7αS)-八氢化吲哚-2-羧酸乙酯(8)缩合成酰胺过程中，为合成活性酯或内酯或酰氯，使用了大量高活性的酰氯或有毒试剂如光气、亚硫酰氯或其类似物，这不仅造成环境空气污染，而且也比较危险，对生产设备腐蚀也比较强，加上该类方法是先生成活性中间体再进行酰胺化反应，人为也增加了反应步骤，反应路线长，生产成本也高。为此有必要进行新的绿色合成工艺研究。

发明内容