[发明专利]一种普芦卡必利的精制方法

说明书

本发明涉及一种普芦卡必利的精制方法。该方法与原有方法相比，在普芦卡必利与琥珀酸成盐之前，利用无水乙醇和四氢呋喃的混合溶剂将其溶解，活性炭吸附脱色，在成盐之前得到普芦卡必利精制品，从而改善普芦卡必利成盐后难以重结晶精制的缺点。本专利方法具有条件温和、操作简便、纯度高的优点，更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，1具体涉及一种普芦卡必利的精制方法。

背景技术

普芦卡必利(prucalopride)的化学名为4-氨基-5-氯-2,3-二氢-N-[1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶基]-7-苯并呋喃甲酰胺(CAS:179474-81-8)，为苯丙咪唑类药物，临床上常用其琥珀酸盐(CAS:179474-85-2)，是特异性5-HT₄受体完全激动剂，具有较高选择性和特异性，能够增加胆碱能神经递质的释放，刺激肠蠕动反射，增强结肠收缩和近端结肠传输，进而有效地缓解便秘病人的症状，主要用于治疗各种便秘及手术的胃肠道蠕动无力和假性梗阻。其结构如下所示：

中国专利CN1071332C报道了一种新的苯甲酰胺衍生物及其药学上可接受的酸加成盐、含有所述新化合物的药用组合物，同时报道了制备所述化合物和组合物的方法及其作为药物的用途、特别是在治疗肠、特别是结肠能动性损害的疾病方面的用途。该专利报道的合成方法如下：

其中，B的合成方法在中国专利CN1034502，CN1038936，CN103012337中以及Chem.Pharm.Bull 46(1),42-52(1998)中有所报道。

1-(3-甲氧基丙基)-4-氨基哌啶即化合物C的合成方法也有文献报道，如中国专利CN102295594公开了以4-N取代的哌啶为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应，脱保护得到C的方法，合成路线如下：

但式D的价格比较昂贵，增加了结构式C的合成成本。

中国专利CN103193699公开了一种C的合成方法，以哌啶酮为原料与1-甲氧基-3-溴丙烷反应得到G，用甲酸铵还原得到C，反应路线如下：

由于C的极性非常大，该方法的最后一步反应不完全，很难除去中间体及副产物。即纯化的难度较大。

中国专利CN1143858和US6479487公开了另一种C的合成方法，用G与盐酸羧氨反应得到中间体H，经四氢铝锂还原得到C，合成路线如下：

该方法使用了四氢铝锂，实验操作需要无氧无水的环境，后处理时，不容易过滤，因此，该方法的工业化难度较大。

CN103848777B，找到了一种化合物C的新的合成方法，提高了收率。

但已报道文献的合成工艺，纯度不高，即使能得到纯度为99.8％以上的琥珀酸普芦卡必利，操作往往较为复杂。

发明内容

本发明的目的在于提供一种普芦卡必利的精制方法，以最终获得高纯度的琥珀酸普芦卡必利。该方法可稳定得到99.8％以上的成品，且操作简便，条件温和。

本法具体技术方案为：

一种普芦卡必利的精制方法，其具体步骤如下：将普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，降温析晶得到普芦卡必利精制品。

优选的具体步骤如下：普芦卡必利溶解于乙醇和四氢呋喃的混合溶剂，在30～40℃下，滴加纯化水，滴加完毕，逐步降温析晶，搅拌，减压抽滤，滤饼用纯化水淋洗，真空干燥，得类白色固体。

所述溶解温度为40～45℃。