[发明专利]氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其应用。

背景技术

目前，许多药物由于吸收、分布、代谢或排泄(ADME)的性质差的问题，而限制了它们的广泛应用。同时，这也是药物临床开发失败的主要原因。虽然，应用制剂技术和前药技术，能够在某些程度上改善药物的ADME性质，但是，这些方法无法从根本上改变药物的ADME性质。比如，代谢快的问题，由于代谢快，药物进入体内还没有起作用，就被机体代谢掉了，即使活性再高，它也起不到治疗效果。如果想达到治疗效果，就要增加用药量，来增加血药浓度，这样必然增加治疗费用，带来更多的副作用。所以，如何通过结构的改造或调整，尤其是在不影响其活性的情况下，来提高药物的代谢稳定性，是一个急需解决的问题。

氘代药物是将药物分子中的氢元素(H)用氘(D)取代，由于H和D的细微差别，这种取代对活性的影响不大，但是由于氘比氢重，形成的化学键断裂困难，因此对药物代谢会产生很大的影响，尤其是处于代谢位点时，能很好的提高药代效果并能显著减轻副作用等。氘代药物的研究从1961年《科学》杂质报道(Science 1961,133,102-104)以来，取得了长足的发展，其中Auspex、Concert、Deuteria/DeuteRx等公司在氘代药物方面取得了很多好的研究成果。Auspex的舞蹈病治疗药物：氘代tetrabenazine(SD-809)，通过活性位点的氘代，从而改变代谢，使得药物安全性和有效性得到了改观，临床观察发生抑郁、困倦、失眠和静坐困难的概率非常低，由于其优异的临床效果，Teva花费32亿美金将其收入囊中。这一事件也使氘代药物的研究成为大家非常关注的领域(Nat.Rev.Drug Discov.2016,15,219-221)。

Palbociclib是由辉瑞制药公司开发的新型靶向性乳腺癌治疗药物，它能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。II期临床研究表明Palbociclib可使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍。FDA于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。因此，研究新的具有更高疗效、安全性和耐受性的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。已有文献报道了Palbociclib在体内主要经肝脏代谢，CYP3A和SULT2A1是参与其代谢的主要的酶，主要的代谢途径为氧化和磺化(Chinese Journal of New Drugs 2015,24,2161-2163)。

对Palbociclib进行选择性氘代，从而改变Palbociclib的ADME性质是一种非常有意义的研究策略。目前，专利CN104447739中公开了几种氘代的Palbociclib衍生物，其中包括嘧啶并吡啶酮母核上的甲基和乙酰基中两个甲基都氘代的衍生物，如式(VII)所示：

研究发现式(VII)所示化合物稳定性差，氘代乙酰基中甲基上的氘和氢容易交换，从而导致氘代率变低，另外，氘代两个甲基的成本较高。进一步的研究表明，吡啶酮母核上的甲基是一个重要的活性代谢位点，如果只氘代母核上的甲基，而不氘代乙酰基上的甲基，所得到的化合物应该能够达到专利CN104447739中公开的式(VII)所示化合物的相近的药代效果，这样在保证活性和药代效果的同时，也大大的降低了生产成本。

发明内容

本发明的的目的在于提供氘代Palbociclib的衍生物、制备方法及其在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和/或6的抑制剂药物方面的应用和制备治疗乳腺癌、卵巢癌、肝癌或急性淋巴细胞白血病药物方面的应用。

为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种氘代Palbociclib的衍生物，具有如式(I)所示的结构，所述R¹为溴、1-正丁基醚乙烯基或乙酰基，所述R²为叔丁氧羰基或者氢；所述X为酸，n为0～4的整数，

上述氘代Palbociclib的衍生物结构具有嘧啶并吡啶酮的母核结构，所述母核结构5号位为三氘代甲基，

所述通式(I)中阿拉伯数字1～8表示嘧啶并吡啶酮母核结构的具有取代基的位置的编号，例如，三氘代甲基位于母核结构的5号位取代基位置。