[发明专利]3a,6a‑二氢吡咯并[3,4‑d]异噁唑‑4,6‑二酮类化合物及其合成方法

说明书

本发明涉及一种3a,6a‑二氢吡咯并[3,4‑d]异噁唑‑4,6‑二酮类化合物及其合成方法，该化合物的结构式为：R¹=正丁氧基，2‑呋喃；R²=氢、正丁基，苄基，环丙基，苯基，4‑甲基苯基，4‑氯苯基。本发明方法使用的原料简单易得，并采用三水合硝酸铜作为氮源和氧源，在铜的促进下有最好的反应活性。反应中使用常规的反应溶剂，操作简单，条件温和，对水和氧气不敏感，反应环保。产率中等到优秀，在工业生产中有很好的发展前景。

技术领域

本发明涉及一种3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物及其合成方法。

背景技术

3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物，因其独特的环状结构在有机合成研究中备受人们的关注。例如，具有类似骨架的药物可以被用作一种治疗白色葡萄球菌所造成感染的抗菌药(见参考文献：Abdou,O.A.et al.J.Heterocycl.Chem.2006,43,249)。3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物还是一种有效的镇痛药物(见参考文献：K.Karthikeyan et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.，2009，19,3370)。除了在药物中的应用外，这类化合物也可以作为一类重要的除草剂(见参考文献：Li,Z.M.etal.Heterocycl.Commun.，2008，14，397)。另外，它们在生物培养中也有一些的应用。例如，3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物可以促进某些吲哚生物碱在特定细胞中的培育，并被证明对培养有很好的作用(见参考文献：Z.Mincheva etal.Bioorg.Med.Chem.，2004,12，191)。另外这类化合物还是一类非常有用的有机合成砌块，可用于构建结构更加复杂多变的其他有机化合物。

文献中报道过的合成3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物的方法主要有以下几种：

(一)David等人用二羰基化合物在硝酸、硫酸和醋酸的作用下，和N-甲基马来酰亚胺反应，合成了3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物。但是该方法存在反应条件剧烈、使用强酸等缺点(见参考文献：David,B.；Philip,D.B.；TrevorR.P.Synth.Commun.，1996,26，3401)。

(二)Theo等人利用制备的氧化腈化合物与各种取代的马来酰亚胺反应，合成了取代的3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物。但是该方法要求原料需预先制备且不稳定，造成大量原料浪费(见参考文献：Theo,R.；Jan,B.F.N.E.J.Org.Chem.，2003,68，8520)。

(三)Elena等人利用硝基化合物和苯基马来酰亚胺反应，在N-甲基哌啶和醋酸铜的催化作用下发生环加成反应，得到5-苯基-3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮-3-羧酸乙酯类化合物，但是该方法的底物局限性较大，普适性较差(见参考文献：Elena,T.；Francesco,D.S.；Fabrizio,M.Chem.Eur.J.，2009,15，7940)。

(四)Satoshi等人以肟类化合物为原料，在叔丁基次碘酸、碘化钠、2,6-二甲基吡啶以及二氧六环作为溶剂的条件下，与取代的马来酰亚胺反应，合成了目标产物(见参考文献：Satoshi,M.；Sota,O.；Toshiki,N.；Youhei,T.Org.Lett.，2011，13，2966)。

综上所述，合成3a,6a-二氢吡咯并[3,4-d]异噁唑-4,6-二酮类化合物的方法有以上几种，但是这些反应的原料都不容易合成，往往要通过其他方法合成得到，并且这些反应往往受底物的限制较多、需要强酸或强碱等比较苛刻的条件。