[发明专利]一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种经由2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应制备1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazin-4-one)化合物的合成方法。

(二)背景技术

1,3-苯并噁嗪-4-酮是一类重要的苯并噁嗪衍生物，具有广泛的生物活性和药理特性，如抗菌、消炎(J.Org.Chem.,1963,6,248-50)，降血压、降血脂(J.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,584-591)，在医药、农药、光学材料等领域具有广泛的应用。4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物是一类重要的有机合成中间体，是许多天然产物和具有生物活性有机分子的重要组成骨架(Figure 1)，如：CX-614是含有1,3-苯并噁嗪-4-酮骨架的一个临床实验新药，可用于治疗帕金森和阿尔茨海默症(J.Neurosci.,2009,29,8688-8697；J.Neurosci.,2005,25,9027-9036)；DRF-2519是含有1,3-苯并噁嗪-4-酮骨架正在开发中的一种有机合成药物，具有降血压、降血脂的功效，可用于治疗糖尿病(J.Bioorg.Med.Chem.,2006,14,584-591)；平板霉素B₂(platensimycin)是从平板链球菌发酵物中分离提取出来的一种抗生素(J.Nat.Prod.,2011,74,329-340；Chem.Commun.,2008,40,5034-5036)；JTK-101是一种有效的用于抗HIV-1病毒抑制剂，尤其是对于潜在的或者长期感染的细胞(Antivir.Res.,2009,83,201-204；Antivir.Chem.Chemother.,2007,18,201-211)。1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物还可用作杀虫剂，尤其对于杀虫卵有特效(US 4036960)。

另外，1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物是一个重要的合成子，可以在Vilsmeier-Haack试剂(DMF/POCl₃)的作用下继续发生重排，用于制备官能团化的苯并吡喃类化合物(Tetrahedron,2015,71,5554-5561；Chem.Heterocycl.Compd.,2013,8,1158)；在药物合成中，可用作辅助合成试剂制备高立体选择性的药物，如用于制备碳青霉烯类抗生素(J.Org.Chem.1995,60:1096-1097；J.Org.Chem.,1997,62:2877-2844)。

然而,迄今为止，对1,3-苯并噁嗪-4-酮类化合物的合成方法却较为单一,至今仅有的方法是以水杨酰胺及其衍生物为起始原料与羰基化合物(醛、酮)或者缩醛类在传统的强酸、强碱条件下催化制得(J.Chem.Soc.,1950,72:721-724；J.Org.Chem.,1963,6,248-50；J.Org.Chem.,1981,46,3340-3342；WO 2014097188A1)，强酸、强碱的使用，对环境的污染以及反应容器的腐蚀较大。2010年，德国学者List开发了一种手性酸催化剂用于1,3-苯并噁嗪-4-酮的不对称合成，但该催化剂不够稳定，反应体系严格控制水分，且反应所用催化剂用量较大、反应时间过长(Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49:9749-9752)。因此，探索简单、廉价、高效、环境友好的4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮衍生物合成方法具有一定的研究意义。

本发明涉及一种便利的经由2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应合成1,3-苯并噁嗪-4-酮(1,3-benzoxazin-4-one)化合物的方法。

(三)发明内容

本发明提供了一种合成1,3-苯并噁嗪-4-酮化合物的方法，本发明原料易得，工艺简单，反应条件温和；反应应用范围广，可用不同底物合成多种1,3-苯并噁嗪-4-酮类杂环化合物。

本发明的技术方案是：2-羟基苯甲腈及其衍生物与羰基化合物反应，生成1,3-苯并噁嗪-4-酮类杂环化合物，反应通式为：