[发明专利]一种呱西替柳的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种呱西替柳的合成方法和精制方法。

背景技术

呱西替柳是水杨酸类衍生物，结构式如下。呱西替柳由德国拜耳公司于1979年研发成功，1982年在意大利上市，是一种非甾体类解热镇痛药，兼具消炎、镇咳和祛痰作用，临床上用于治疗伴有发热、疼痛的急慢性呼吸道炎症及粘膜炎症等。

制备呱西替柳的方法文献报道主要有三种。

方法一，以乙酰水杨酸为原料，制备乙酰水杨酰氯，同愈创木酚钠进行酯化得到呱西替柳，见合成路线1(CN 1337391；呱西替柳的合成工艺改进，张大永，华西药学杂志，1998,1(3)：182-183)

合成路线1

此路线合成步骤长，所用起始原料乙酰水杨酸(阿司匹林)价格比水杨酸高。反应用到氯化亚砜或者光气为酰氯化试剂。光气为有毒气体，损害呼吸道，可导致化学性支气管炎、肺炎、肺水肿。氯化亚砜具有强挥发性，对人体呼吸道刺激也比较强烈。反应形成乙酰水杨酰氯，必须引入惰性气体避水保存，在工业中对设备密封要求高。此外乙酰水杨酰氯与愈创木酚钠反应为两相反应，需要加入相转移催化剂促进反应进行以提高收率。

方法二，以水杨酸和愈创木酚为起始原料，进行酯化反应得到水杨酸愈创木酚酯，然后对羟基进行乙酰化得到呱西替柳，见合成路线2(呱西替柳的合成，孙长安，中国医药工业杂质，1990,21(9)；呱西替柳合成方法的改进，赵书清，黑龙江大学自然科学学报，1993年3月，第10卷第1期；CN 104744261)

合成路线2

该路线水杨酸与愈创木酚酯化反应需要的温度高，反应时间长，能耗大，导致生产成本高。且酯化反应用三氯氧磷为酯化剂，刺激性较强，后处理需要外循环冷水降低体系温度，否则放热大导致温度过高，易发生危险。

方法三，以乙酰水杨酸为原料，经CDI活化后与愈创木酚反应得到呱西替柳，见合成路线3(Journal of Chemical and Pharmaceutical Research,2012,4(1):580-582)

合成路线3

该路线简短，反应条件温和。但起始原料阿司匹林价格较水杨酸高，且反应后处理需要浓缩高沸点溶剂DMF，需要的温度和真空度高，能耗大。

发明内容

本发明采用价格低廉的水杨酸为起始原料，经N,N’-羰基二咪唑活化后与愈创木酚反应得到水杨酸愈创木酚酯，再进行羟基乙酰化反应得到呱西替柳。本发明在已有合成路线的基础上对合成方法进行了改进，避免使用三氯氧磷、氯化亚砜、光气等毒性较大、强刺激性的试剂，同时无需使用相转移催化剂，使反应条件温和，操作更加简单，产品纯度更高。经过实验意外发现采用本发明的制备方法得到了呱西替柳的一种新晶型，相对已有晶型提高了呱西替柳水溶性及其稳定性，有关物质含量显著降低，大大提高了用药的安全性。

为了达到上述目的，采用的技术方案为：

本发明提供一种呱西替柳的制备方法，包括如下步骤：

S1：酯化反应：以水杨酸为起始原料，经N,N’-羰基二咪唑(CDI)活化后与愈创木酚反应得到中间体水杨酸愈创木酚酯；

S2：羟基乙酰化反应：中间体水杨酸愈创木酚酯与乙酰氯反应，发生羟基乙酰化反应，得到产物呱西替柳粗品；

反应式如下：

S3：将呱西替柳粗品溶于乙醇，加热溶解后，加入不良溶剂析出固体，继续降温析晶得到呱西替柳晶型；包括如下步骤：

1)将呱西替柳粗品溶于乙醇，加热至60～70℃溶解，得到溶液A；

2)加入活性炭，搅拌30min，过滤得到溶液B；

3)60℃下滴加不良溶剂至析出固体，继续降温至10℃析晶1小时；

4)过滤，乙醇淋洗得到白色固体；

5)将步骤4)所得固体置于真空干燥箱，抽真空，干燥，得到呱西替柳晶型。

优选地，S1中，水杨酸：CDI：愈创木酚的摩尔比为1:1.05～1.2:1.0～1.2；反应温度为10～35℃。

优选地，S1所用反应溶剂为THF、DMF或DCM中的一种。

优选地，S2中水杨酸愈创木酚酯在缚酸剂作用下与乙酰氯反应，反应温度为0～30℃；水杨酸愈创木酚酯：乙酰氯：缚酸剂的摩尔比为1:1.0～1.2:1.1～1.5。