[发明专利]肝靶向抗乙肝病毒药物

说明书

本发明涉及一种肝靶向抗乙肝病毒药物，提供式II所示的替诺福韦双邻乙氧基苯酚酯(TDP)与1/2当量的富马酸形成的盐：

技术领域

本发明涉及式II所示的，替诺福韦双邻乙氧基苯酚酯(TDP)与1/2当量的富马酸形成的盐，以及含有式II所示的盐作为活性成分的药物组合物，及其在制备乙型病毒性肝炎治疗药物中的用途：

背景技术

[[(R)-2-(6-氨基-嘌呤-9-基)-1-甲基-乙氧基-]甲基]膦酸(PMPA)是具有抗HBV活性的核苷酸类似物。但是PMPA口服生物利用度低，为此研发了其前药替诺福韦吡呋酯富马酸盐(tenofovir disoproxil fumarate，TDF)：

TDF口服进入体内后释放活性形式的PMPA，发挥抗病毒作用；在在临床上TDF能够快速降低乙肝患者血液中的HBV DNA水平，对拉米夫定耐药病毒株有效，自身耐药性低。但是，TDF长期应用会导致骨质疏松的副作用。

文件CN102485229B公开了式I所示的结晶态的无环核苷酸类似物及其非毒性药学上可接受的盐：

包括式I所示的结晶态的无环核苷酸类似物的游离碱(I₁)、盐酸盐(I₂)、磷酸盐(I₃)、甲磺酸盐(I₄)、枸橼酸盐(I₅)、富马酸盐(I₆)、L-酒石酸盐(I₇)、L-苹果酸盐(I₈)以及D-苹果酸盐(I₈)。其中，I₂、I₄和I₆显示了较好的结晶性状，较好的药代动力学性质和较高的体内抗鸭乙肝病毒作用。

但是，稳定性研究结果表明，I₂、I₄和I₆放置12个月后，晶型发生转变；而且放置12个月后的样品其药代动力学性质也有显著改变。

发明内容

本发明提供由1当量替诺福韦双邻乙氧基苯酚酯(TDP)与1/2当量的富马酸形成的盐，其结构如式II所示：

本发明还提供式II(代号MBT1316)所示的结晶态的TDP的富马酸盐，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰：8.63±0.10、11.74±0.10、14.02±0.10、18.70±0.10、20.88±0.10、21.72±0.10、25.10±0.10、28.37±0.10。

本发明还提供式II(代号MBT1316)所示的结晶态的TDP的富马酸盐，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰：8.63±0.10、11.74±0.10、14.02±0.10、18.70±0.10、20.88±0.10、21.72±0.10、25.10±0.10、28.37±0.10；其中25.10±0.10的峰为最强峰。

本发明还提供式II(代号MBT1316)所示的结晶态的TDP的富马酸盐，其特征在于使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱，具有至少三个选自约为以下位置处的吸收峰：8.63±0.10、11.74±0.10、12.95±0.10、14.02±0.10、16.98±0.10、18.70±0.10、20.88±0.10、21.72±0.10、25.10±0.10、25.95±0.10、28.37±0.10；其中25.10±0.10的峰为最强峰。