[发明专利]野黄芩素衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了如式I所示的野黄芩素衍生物。本发明还公开了野黄芩素衍生物的制备方法。本发明还公开了野黄芩素衍生物在制备抗肿瘤药物方面的应用。本发明以野黄芩素为起始原料，合成了一系列A环具有苯并二氧六环结构，B环4’位连接脂溶性基团和水溶性基团的野黄芩素衍生物，该合成方法简单，具有较好的可操作性和反应收率。本发明公开的野黄芩素衍生物具有抑制多种肿瘤细胞增殖活性，活性优于或相当于野黄芩素，有望开发成为抗肿瘤药物。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及野黄芩素衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一类A环具有苯并二氧六环结构，B环4’位连接脂溶性基团和水溶性基团的野黄芩素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

恶性肿瘤又称为癌症，癌症目前已成为人类生命的第二大杀手，仅位居心血管疾病之后，尽管人类平均寿命延长，恶性肿瘤对人类健康的威胁日益明显，世界的癌症发病率每年都在递增，全世界每年约760万人死于癌症，有1010余万人患恶性肿瘤，癌症现已成为人类死亡的常见原因之一。肿瘤的化学预防是降低癌症发病率的最直接方法之一。虽然市场上已有很多抗癌药物，但是许多由于其毒副作用大而限制了在临床上的使用。因此研发出活性更高，而且毒副作用更小的抗癌药物已成为当务之急。

野黄芩苷(Scutellarin)是从菊科飞蓬草属植物短亭飞蓬[Erigeronbreviscapus(vant)Hand Mass]的干燥全草中提取得到的黄酮类化合物。野黄芩苷虽然在临床应用中取得了良好的效果，但由于野黄芩苷存在溶解性差、生物利用度低、体内代谢快等缺陷，使其在制剂及临床应用上受到限制。对野黄芩苷的体内代谢研究发现，口服野黄芩苷后在体内的吸收形式为其苷元野黄芩素，其结构式如式II所示。研究表明野黄芩素可通过抑制肿瘤细胞增殖、抑制肿瘤细胞侵袭和转移以及诱导肿瘤细胞凋亡发挥抗肿瘤作用。基于以上背景，本发明合成了一系列A环具有苯并二氧六环结构，B环4’位连接脂溶性基团和水溶性基团的野黄芩素衍生物，并进行了体外抗肿瘤活性研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一系列野黄芩素衍生物，并对这些化合物进行抗肿瘤活性测试，从而提供具有一定药用价值的野黄芩素衍生物。

本发明的目的可通过以下措施达到：

如式I所示的野黄芩素衍生物：

其中，R选自

R₁选自苯基、单取代或多取代苯基、含1-2个N的5-6元杂环基团；

R₂选自含1-2个N的5-6元杂环基团；

R₃选自C₁-C₆烷基、苯基、单取代或多取代苯基；

R₄、R₅选自C₁-C₆烷基；

含1-2个N的5-6元杂环基团选自吡咯烷基、吗啉基、4-羟基哌啶基、取代哌嗪基；

所述的单取代或多取代苯基的取代基选自C₁-C₆烷基、烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基；

所述的取代哌嗪基的取代基选自C₁-C₆烷基、苯基、卤素取代苯基、吡啶基、嘧啶基。

优选的，R₁选自苯基、单取代或多取代苯基、含1-2个N的5-6元杂环基团；R₂选自含1-2个N的5-6元杂环基团；

其中，R₃选自C₁-C₅烷基、单取代或多取代苯基；