[发明专利]一种盐酸米诺环素的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学药物合成领域，特别涉及一种盐酸米诺环素的制备方法。

背景技术小

盐酸米诺环素，英文名：Minocycline hydrochloride，化学名：[4S-(4α,4α,5α,12α)]4,7-双(二甲氨基)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧-2-并四苯甲酰胺盐酸盐；

[4S-(4α,4α,5α,12α)]-4,7-Bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxonaphthacene-2-carboxamide hydrochloride.商品名：地美环素、美满霉素、康尼。其化学结构式：

盐酸米诺环素为黄色结晶性粉末，无臭、味苦、遇光可引起变质。溶解于水，略溶于乙醇，易溶于碱金属的氢氧化物或碳酸盐溶液中。

它的作用机制是与核糖体30S的亚基结合，阻止肽链的延长，从而阻止蛋白质的合成。它作为一种广谱抗菌的四环素类抗生素，比同类药物具有更广的抗菌谱，对革兰阳性菌包括耐四环素的金色葡萄球菌、链球菌等和革兰阴性菌中的淋病奈瑟菌均有很强的抑制作用。因为其消除半衰期较长，米诺环素的血药浓度是其他同类型药物的2-4倍。

米诺环素有高度脂溶性，是唯一能进入眼泪和唾液中的四环素，其浓度之高足以消灭脑膜炎双球菌的带菌状态。同时，该药能几乎无变化地从尿道排除，即使分解，其分解代谢物也具有抗菌活性，因此，该药具有高效、广谱、速效、长效、吸收迅速等特点。它在临床上广泛用于痊疮、非淋菌性尿道炎及其他感染性疾病的治疗。

它是合成替加环素和其他类似物的原料，目前是销量最大的四环素类药物。

现有米诺环素的生产方法，主要是按法国专利Fr92088报道的方法，以山环素为原料，经过氯代和偶氮化反应，合成到7-偶氮苯磺酸山环素，再经过钯碳还原和甲醛反应得到米诺环素。美国专利US5202449和US2010/305072报道了用7-氨基山环素为原料经过钯碳还原与甲醛反应得到米诺环素。目前这些方法都存在步骤长，操作繁琐，收率偏低等问题。概括而言，现有制备的米诺环素具有收率低、异构体含量高，纯度低，不利于工业生产等缺陷。

发明内容

本发明是这样实现的：

一种盐酸米诺环素的制备方法，包括如下步骤：

1)山环素的制备：

A、7-脱氯盐酸去甲基金霉素的制备：将盐酸去甲基金霉素溶解在乙醇中，加入三乙胺和钯碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液过滤得到滤饼后，滤饼用乙醇洗涤，干燥得到7-脱氯盐酸去甲基金霉素；

钯碳是一种黑色粉末状颗粒的化学物质。钯碳是一种催化剂，是把金属钯粉负载到活性碳上制成的，主要作用是对不饱和烃或CO的催化氢化。具有加氢还原性高、选择性好、性能稳定、使用时投料比小、可反复套用、易于回收等特点。广泛用于石油化工、医药工业、电子工业、香料工业、染料工业和其他精细化工的加氢还原精制过程。

中文名称：钯碳(10％)(加约55％水湿润)

英文名称：Palladium 10％on Carbon(wettedwith ca.55％Water)

分子量：106.42

MDL号：MFCD03457879

B、山环素的制备：将7-脱氯盐酸去甲基金霉素、甲醇、对甲苯磺酸在-5℃至5℃下混合溶解，加入铑碳，在氢气作为保护气的条件下进行反应，将反应液降至-5℃至5℃，加三乙胺至浆状物溶解，将反应液过滤并用甲醇洗涤，收集滤液，在-5℃至5℃下，加入浓盐酸调节滤液pH至1.0-3.0，将滤液过滤得到滤饼后，滤饼用甲醇洗涤，干燥得到山环素；

铑碳催化剂，Rhodium,oncarbon,dry。

CAS：7440-16-6

MDL：MFCD00011201

分子式：Rh

分子量：102.91

SMILES：[Rh]

EINECS：231-125-0