[发明专利]一种盐酸肾上腺酮的制备方法

说明书

本发明涉及一种盐酸肾上腺酮的制备方法，在利用氯乙酰儿茶酚和甲胺制备盐酸肾上腺酮的过程中，控制反应在醇溶液中进行，并选择四丁基溴化胺或四丁基碘化铵作为相转移催化剂。本发明所述的方法通过控制反应在醇溶液中进行，促进了反应的充分进行，同时加入四丁基溴化胺或四丁基碘化铵作为相转移催化剂，加快了反应速度，缩短了反应时间，减少了杂质的积累。无需精制，可以一次制备出高质量的盐酸肾上腺酮，为制备L‑肾上腺素提供了高质量的中间体。

技术领域

本发明涉及药物的有机合成技术领域，具体涉及一种盐酸肾上腺酮的制备方法。

背景技术

盐酸肾上腺酮的化学名称为：1-(3,4-二羟苯基)-2-甲氨基乙酮盐酸盐，是制备肾上腺素的中间体。国内的文献对盐酸肾上腺酮的合成工艺的报道甚少。由于盐酸肾上腺酮为合成肾上腺素药物的中间体，有必要对其合成工艺进行研究并优化，以有利于工业化生产。肾上腺酮的分子结构式如下：

WO 2009/004593报道了肾上腺素的合成工艺，其合成肾上腺素的中间体不是肾上腺酮，而是苄基肾上腺酮，再通过加氢催化反应制备肾上腺素。苄基肾上腺酮的结构式如下：

梁大伟、王悦秋等于2014年8月发表的文献《(-)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究》中描述了盐酸去甲肾上腺酮(化学名为：4-(氨基乙酰基)-1,2-邻苯二酚盐酸盐)的合成工艺。去甲肾上腺酮的分子结构式如下：

由于肾上腺酮的分子结构式与去甲肾上腺酮、苄基肾上腺酮的分子结构式相似，因此根据合成原理可以借鉴去甲肾上腺酮和苄基基肾上腺酮的合成工艺，制备肾上腺酮。

发明内容

本发明的目的是提供一种高纯度、高收率的肾上腺酮的制备方法，包括如下步骤：

1)氯乙酰儿茶酚和甲胺的醇溶液在相转移催化剂的作用下，反应生成肾上腺酮；

2)所述肾上腺酮与盐酸反应生成盐酸肾上腺酮。

其反应路线如下：

优选的，所述相转移催化剂为季铵盐类物质；优选为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵中的至少一种。

优选的，所述氯乙酰儿茶酚、甲胺、相转移催化剂的摩尔比为1：(7～11)：(0.015～0.0.03)。反应中为确保氯乙酰儿茶酚能充分反应完全且反应速率快，甲胺需过量投料。甲胺的醇溶液中的醇溶剂直接作为反应体系的溶剂，不再另外补加溶剂。

优选的，所述甲胺的醇溶液是以甲醇和/或乙醇为溶剂配制而成，优选地，所述甲胺的醇溶液中，甲胺的质量分数为28～32％。甲胺气体在甲醇、乙醇和水中均有溶解性。市场上存在甲胺的醇溶液和甲胺的水溶液两类。由于甲胺的醇溶液在反应中较甲胺的水溶液反应活性更强，更有利于反应的进行，减少杂质的生成，因此本发明优选甲胺的醇溶液。

优选的，所述步骤1)中的反应温度为20～40℃，优选为30℃。若反应温度过高，过高的温度易使反应液中的甲胺挥发，导致反应难以进行。若反应温度太低，反应慢，反应时间长，易产生杂质。上述温度范围和反应时间既保证反应的顺利进行，还可保证所需的反应速度。

优选的，所述步骤2)的具体操作为：将所述肾上腺酮进入醇类溶剂和盐酸的混合溶液中，进行成盐；优选地，所述醇类溶剂为甲醇和/或乙醇。

优选的，所述肾上腺酮与所述盐酸的物质的量之比为1.1～1.3。

优选的，成盐过程中，控制反应体系的pH为2～3。

优选的，步骤1)和2)均在惰性气体保护条件下进行。