[发明专利]用于合成雷帕霉素衍生物的方法

说明书

本发明涉及一种制备式(I)的雷帕霉素衍生物的方法，该方法包括将环氧乙烷与三取代甲硅烷基三氟甲磺酸酯反应来制备2‑(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，在摩尔过量的有机碱的存在下将得到的2‑(三取代甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯与雷帕霉素反应，以及脱保护，以得到化合物(I)的雷帕霉素衍生物。

技术领域

本发明涉及以高收率且无明显的不需要的副产物形成来制备雷帕霉素(rapamycin)衍生物，特别是依维莫司(everolimus)的方法。

背景技术

依维莫司(40-O-(2-羟基)乙基-雷帕霉素)(图1)是最初从吸水链霉菌(Streptomyces hydroscopicus)分离得到的西罗莫司(雷帕霉素)的合成衍生物。依维莫司属于mTOR(即，雷帕霉素的哺乳动物靶点)抑制剂类，并且首先用作免疫抑制剂以预防器官移植排斥以及用于治疗几种类型的癌症，包括胃癌、肾癌和淋巴癌。

已知的用于合成依维莫司的方法基于用受保护的2-羟乙基氟烷基磺酸酯1将雷帕霉素的C40-羟基烷基化和随后从得到的化合物2脱除保护基以得到依维莫司(图2)。在该反应方案中最常用的烷基化试剂是2-((叔丁基-二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯(图3中的1a)。通常利用比较复杂的两步合成方案从乙二醇来获得化合物1a(图3)。由于其非常不稳定，因此必须在制备后立即使用。

最初在WO94/09010A1中描述依维莫司的药理活性以及其制备方法。在这里，于60℃在甲苯中，使用2,6-卢剔啶作为碱，将雷帕霉素与4当量的2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基三氟甲磺酸酯反应以得到40-O-[2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基]乙基-雷帕霉素来完成合成。通过色谱法纯化产物，并使用甲醇中1N HCl将产物脱保护。然后，将得到的粗品依维莫司再次通过色谱法纯化。然而，终产物的总收率(如WO2012/103959A1中所描述)仅为约17％。

对于氚代依维莫司的合成，Moenius及其合作者建议使用叔丁基二苯基甲硅烷基保护基(Moenius,T.等人(2000)J.Labelled Cpd.Radiopharm.43,113-120(2000))。该方法采用50℃在甲苯-二甲氧基乙烷混合物中的2-(叔丁基二苯基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯，使用N,N-二异丙基乙胺作为碱。然而，在随后的脱保护之后得到的依维莫司的总收率也非常低。

WO2012/066502A1公开了将雷帕霉素与过量的4-8当量的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯反应(使用二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯作为溶剂，并使用2,6-卢剔啶作为碱)，然后将得到的叔丁基二甲基甲硅烷基-依维莫司衍生物脱保护来合成依维莫司。通过在二氯甲烷中进行反应并使用8当量的烷基化试剂得到了约45％的终产物的总收率。

WO2012/103959A1中描述的方法涉及用更稳定的2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯将雷帕霉素烷基化。于70℃，用在甲苯-二甲氧基乙烷混合物中的4当量的2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯并使用N,N-二异丙基乙胺作为碱进行反应。使用甲醇中1N HCl的进一步的甲硅烷基脱保护导致依维莫司的形成，其相比于之前的方法具有稍微改善的总收率(约52％)。

然而，WO2012/103959A1的方法受到起始原料2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的复杂的制备的束缚。其需要通过真空分馏纯化第一反应步骤的产物(2-((2,3-二甲基丁-2-基)二甲基甲硅烷基氧基)乙醇)，在低温(-30℃)进行第二反应步骤，并且需要粗品2-(叔己基二甲基甲硅烷基)氧乙基三氟甲磺酸酯的额外的纯化。此外，该方法必须在高温(70℃，参见如上)进行，这大大增加了不需要的副反应发生的可能性以及在粗品中存在杂质的可能性。因此，在纯化的产物可以经历脱保护步骤之前，需要色谱法纯化受保护的依维莫司衍生物的额外的步骤。