[发明专利]一种依达拉奉杂质的合成与应用

说明书

本发明涉及一种依达拉奉杂质的合成与应用，具体涉及2‑氨基‑3‑(5‑羟基‑3‑甲基‑1‑苯基‑1H‑吡唑‑4‑硫代)丙酸及其制备方法与应用。包括用依达拉奉、半胱氨酸或者其盐酸盐反应制备得到。该化合物还涉及所述的化合物作为杂质对照品，在依达拉奉原料药及其制剂质量控制中的应用。

发明领域

本发明涉及医药化工技术领域，涉及一种苯基吡唑类氨基酸衍生物的合成与应用，具体涉及2-氨基-3-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-硫代)丙酸及其制备方法与用途。

背景技术

依达拉奉，其结构式如式I所示：分子式C₁₀H₁₀N₂O，化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，无色澄明溶液，是世界上首个被认可的自由基清除剂，其通过清除自由基及保护内质网机能等多途径对许多神经系统疾病有一定的治疗作用，并可联合应用其他药物治疗急性脑梗死，疗效呈相加趋势。此外，依达拉奉通过清除自由基对肝脏也具有一定的保护作用，对多种疾病具有潜在的应用价值，是一种颇有临床应用前景的自由基清除药物。

作为临床常用药物，依达拉奉注射液在其生产、贮存、使用过程中由于灭菌等高温过程的存在，有可能导致杂质含量的上升以及药物质量下降，加入盐酸半胱氨酸与亚硫酸氢钠作为辅料可以提高药物稳定性能。国内对依达拉奉注射液中有关物质的报道多为反应原料乙酰乙酸乙醋和苯肼，但反映依达拉奉注射液由依达拉奉与辅料发生作用而产生的有关物质研究报道很少。

本发明依达拉奉与半胱氨酸在碱的作用下发生反应，采用硅胶柱柱层析色谱法对式II化合物进行了分离，该方法简单，收率高，产品纯度达95％以上(HPLC)，可作为依达拉奉杂质对照品，便于控制依达拉奉及相关制剂的有关物质含量。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种式II所示的苯基吡唑类氨基酸衍生物：2-氨基-3-(5-羟基-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-硫代)丙酸：

该化合物可以为其溶剂化合物或药学可接受的盐。

本发明的目的之二是提供一种所述式II化合物的制备方法，包括：用依达拉奉、半胱氨酸或者其盐酸盐反应制备得到式II所述的化合物。

进一步的，上述反应的溶剂选自水或有机溶剂，优选水、四氢呋喃、二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、正己烷、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮的一种或多种。

进一步的，还包括向反应中加入碱。所述碱为无机碱或有机碱，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯或N-甲基吗啉的一种或多种。

进一步的，依达拉奉、半胱氨酸盐酸盐与碱三者摩尔比为1～5:1～5:1～5，优选1～2:1～2:1～2。

进一步的，所述制备方法反应温度为50～100℃，优选70～80℃。

进一步的，反应时间为72～100小时，优选80～90小时。

更具体的，为实现上述目的，采用以下合成分离工艺：

步骤(1)：分别称取依达拉奉、半胱氨酸盐酸盐、碱置于闭口容器中，加入溶剂成悬浊液；

步骤(2)：将所述溶液或悬浊液闭口置于反应环境温度下搅拌，反应结束后，冷却至室温后过滤得到滤液；

步骤(3)：利用硅胶柱柱层析色谱方法对上述溶液进行分离得式II化合物。